Le firme dell'invecchiamento immunitario compaiono prima che l'artrite reumatoide venga diagnosticata

L'artrite reumatoide (RA) è una malattia autoimmune associata all'invecchiamento, ma se l'invecchiamento immunitario guidi la malattia o sia una conseguenza dell'infiammazione cronica è rimasto finora irrisolto. Questo studio ha affrontato questa domanda mappando i marcatori dell'invecchiamento immunitario lungo l'intero spettro — dalla fase pre-RA alla RA conclamata — in pazienti naïve ai farmaci.

I ricercatori hanno reclutato 224 partecipanti suddivisi in cinque gruppi: 69 controlli sani, 32 con artralgia clinicamente sospetta, 44 con artrite indifferenziata, 23 con RA molto precoce (durata dei sintomi ≤3 mesi) e 56 con RA conclamata naïve ai DMARD (durata >3 mesi). La fenotipizzazione immunitaria è stata eseguita mediante citometria a flusso; è stato calcolato un punteggio IMM-AGE integrato a partire dalle frequenze di 8 tipi di cellule immunitarie; le citochine sieriche sono state misurate con Luminex; l'analisi trascrittomica è stata condotta tramite NanoString nCounter su PBMC. Tra i gruppi di pazienti e i controlli è stato applicato un appaiamento per età e frequenza.

Il risultato più rilevante è stato che la riduzione delle cellule T CD4 naïve e degli emigranti timici recenti (cellule PTK7+, che marcano i nuovi linfociti T in uscita dal timo) era già significativamente evidente nei pazienti con artralgia e artrite indifferenziata — le fasi più precoci della malattia pre-clinica. I livelli circolanti di IL-6 correlavano inversamente con la frequenza degli emigranti timici recenti nei pazienti con artrite indifferenziata e RA precoce, suggerendo che l'infiammazione acceleri la disfunzione timica persino prima della diagnosi. Il punteggio IMM-AGE risultava elevato in tutti i gruppi di pazienti rispetto ai controlli sani, inclusi quelli con artralgia, a indicare che l'invecchiamento immunitario sistemico precede la malattia manifesta.

Al contrario, alcune caratteristiche dell'invecchiamento immunitario erano dipendenti dallo stadio della malattia. L'elevazione delle cellule Th17, delle cellule T regolatorie (Treg), un aumento del rapporto Th17/Treg e l'accumulo di cellule T senescenti-simili CD28−CD57+ risultavano significativamente aumentati solo nei pazienti con RA conclamata. L'analisi trascrittomica ha confermato che i marcatori dell'invecchiamento — come la sovraregolazione di geni infiammatori e i difetti autofagici — erano rilevabili nelle fasi precoci della malattia. È importante sottolineare che le caratteristiche dell'invecchiamento immunitario nei pazienti con artralgia hanno mostrato un valore predittivo per il successivo sviluppo della RA nel corso di 18 mesi di follow-up.

Gli autori propongono che farmaci geroprotettivi — tra cui la spermidina (stimolatore dell'autofagia), i senolitici (agenti che eliminano le cellule senescenti) e la metformina (che attenua l'infiammazione e potenzia l'autofagia) — debbano essere esplorati come interventi precoci negli individui ad alto rischio, al fine di rallentare o prevenire la progressione della malattia. Lo studio si distingue per aver analizzato pazienti naïve ai farmaci lungo un continuum di malattia rigorosamente definito, riducendo al minimo i fattori confondenti legati agli effetti del trattamento.