IGF-1 per la Malattia Oculare nei Neonati Prematuri Non Mostra Benefici Evidenti nei Piccoli Trial

La retinopatia della prematurità è una patologia potenzialmente cecante che colpisce le retine in via di sviluppo dei neonati estremamente prematuri. La normale vascolarizzazione retinica dipende in larga misura dall'insulin-like growth factor-1 (IGF-1), fornito per via transplacentare durante la vita fetale. Quando i neonati nascono prima della 28ª settimana di gestazione, i livelli di IGF-1 crollano bruscamente, e la carenza di questo fattore di crescita che ne deriva è ipotizzata come causa della perturbazione della progressione ordinata della crescita dei vasi retinici — ponendo le basi per la neovascolarizzazione patologica che caratterizza la ROP. Il razionale terapeutico per la supplementazione postnatale di IGF-1 è quindi biologicamente convincente: ripristinare i livelli circolanti di IGF-1 a quelli intrauterini e potenzialmente interrompere la patogenesi della ROP prima che si manifesti.

Questa revisione sistematica Cochrane del 2026 (aggiornata da un protocollo del 2018) ha effettuato ricerche in CENTRAL, MEDLINE, Embase, CINAHL, Epistemonikos e nei principali registri di trial clinici fino al 10 marzo 2025. I criteri di eleggibilità erano limitati a trial controllati randomizzati, cluster-RCT e quasi-RCT che confrontassero IGF-1 con la cura standard o placebo in neonati prematuri. Solo due studi hanno soddisfatto i criteri di inclusione: un RCT bicentrico che arruolava 19 neonati e un RCT multicentrico a 20 centri che arruolava 121 neonati, entrambi condotti tra il 2011 e il 2016 in Europa e Nord America. Entrambi i trial arruolavano neonati tra le 23 settimane e le 27 settimane e 6 giorni di età gestazionale e somministravano IGF-1 per via endovenosa come mecasermin rinfabate a partire dal primo giorno di vita, con un follow-up esteso fino alla 40ª settimana di età post-mestruale e, in alcuni casi, fino ai cinque-sei anni di età.

Per l'esito primario di ROP di Tipo 1 o ROP richiedente trattamento, l'analisi aggregata di 116 neonati ha mostrato un rischio relativo di 0,94 (IC 95% 0,38–2,35; P=0,90; I²=0%), il che significa che il trattamento con IGF-1 non ha avuto alcun effetto rilevabile rispetto alla cura standard. Per la ROP di stadio 3 o superiore, il RR era 1,27 (IC 95% 0,61–2,65; P=0,52), e per la ROP di qualsiasi gravità il RR era 1,30 (IC 95% 0,94–1,80; P=0,12). Nessuno di questi risultati ha raggiunto la significatività statistica, e tutti sono stati classificati con certezza molto bassa dalla valutazione GRADE.

I segnali di sicurezza erano più preoccupanti. L'analisi aggregata degli eventi avversi gravi (SAE) tra entrambi gli studi (140 neonati) ha prodotto un RR di 1,18 (IC 95% 0,94–1,47; P=0,15; I²=65%), risultato non statisticamente significativo. Tuttavia, un'analisi di sensibilità post-hoc pre-specificata limitata al trial più ampio con 121 neonati ha evidenziato un aumento statisticamente significativo degli SAE con IGF-1: RR 1,28 (IC 95% 1,01–1,62; P=0,05), differenza di rischio 0,17 (IC 95% 0,01–0,33; P=0,04), con un numero necessario a nuocere di circa 5,9. I dati sulla mortalità del trial più ampio mostravano un RR di 1,69 (IC 95% 0,71–3,99; P=0,23), e i tassi di ipoglicemia erano identici tra i gruppi (RR 1,00, IC 95% 0,62–1,63; P=0,99).

Gli autori hanno valutato tutti gli esiti come a certezza molto bassa secondo GRADE, citando due preoccupazioni principali: l'arruolamento totale estremamente ridotto (140 neonati in entrambi i trial) e l'alto rischio di bias in due domini per ciascuno studio incluso. Entrambi i trial erano inoltre finanziati dall'industria, sollevando ulteriori preoccupazioni riguardo a potenziali conflitti di interesse. La revisione conclude che le evidenze attuali sono insufficienti per trarre qualsiasi conclusione sull'efficacia o la sicurezza di IGF-1 per la prevenzione o il trattamento della ROP nei neonati prematuri, e che sono necessari trial più ampi, ben disegnati e finanziati in modo indipendente prima che questo intervento possa essere raccomandato o definitivamente escluso.