Il topo con recettore GLP-1 umanizzato apre la strada ai test sui farmaci dimagranti orali

Gli agonisti del recettore GLP-1 (GLP1RA) come il semaglutide hanno trasformato il trattamento dell'obesità e del diabete, ma la necessità di somministrazione per iniezione limita l'aderenza dei pazienti e l'accessibilità al trattamento. I GLP1RA a piccola molecola per via orale, come l'orforglipron, rappresentano un'alternativa promettente; tuttavia, un ostacolo critico è stato il fatto che questi composti risultano inattivi sul recettore murino del GLP-1, impedendo i classici studi preclinici su roditori di prevedere gli esiti nell'uomo. Questo divario traslazionale ha motivato la creazione del topo hGLP1R.

Utilizzando l'editing genico con CRISPR-Cas9, i ricercatori di Gubra A/S hanno sostituito il gene endogeno murino <i>Glp1r</i> con la sequenza codificante completa del <i>GLP1R</i> umano in topi C57BL/6N. L'immunoistochimica ha confermato l'espressione del GLP1R umano nelle cellule β pancreatiche e nelle principali regioni cerebrali di regolazione dell'appetito, con completa assenza del recettore murino in questi tessuti. Saggi di accumulo di cAMP su isole pancreatiche isolate hanno dimostrato che l'orforglipron e il danuglipron attivavano potentemente il recettore nelle isole hGLP1R, ma erano completamente inattivi nelle isole di tipo selvatico, mentre il semaglutide e il GLP-1(7-37) funzionavano in entrambi i genotipi.

Nei topi hGLP1R magri, la somministrazione acuta e subcronica sia di semaglutide (sottocutaneo) che di orforglipron (orale) ha ridotto significativamente il peso corporeo e l'assunzione di cibo, ha migliorato la tolleranza al glucosio nei test orali di tolleranza al glucosio e ha indotto avversione condizionata al gusto — un marcatore degli effetti collaterali gastrointestinali osservati anche in clinica. L'imaging 3D ad alta risoluzione dell'intero cervello con c-Fos ha rivelato pattern sovrapposti di attivazione neuronale per entrambi gli agonisti in regioni ipotalamiche e del tronco encefalico coinvolte nella regolazione dell'appetito e del bilancio energetico, suggerendo meccanismi centrali condivisi.

Nei topi hGLP1R con obesità indotta dalla dieta (DIO) trattati cronicamente, sia il semaglutide che l'orforglipron hanno prodotto riduzioni robuste e comparabili del peso corporeo (>10% rispetto al basale), dell'assunzione di cibo e dei lipidi plasmatici, inclusi trigliceridi e colesterolo. I topi DIO di tipo selvatico hanno risposto al semaglutide ma non hanno mostrato alcuna risposta all'orforglipron, confermando la specificità del modello per la farmacologia del GLP1R umano. Non sono stati osservati segnali di sicurezza rilevanti né fenotipi avversi nei topi hGLP1R in condizioni basali.

Questo lavoro stabilisce il topo hGLP1R come il primo modello preclinico accuratamente validato che conserva la sequenza nativa del GLP1R umano — non una variante sensibilizzata o modificata — consentendo una valutazione farmacologica autentica dei GLP1RA a piccola molecola. Fornisce uno strumento fondamentale per la pipeline di sviluppo farmacologico, mentre molteplici GLP1RA orali avanzano attraverso i trial clinici, e potrebbe inoltre supportare studi meccanicistici che confrontano l'agonismo peptidico rispetto a quello a piccola molecola dello stesso recettore in vivo.