Come la metformina agisce contemporaneamente su due organi per controllare la glicemia

La metformina è un farmaco orale di prima linea per il diabete di tipo 2. Sebbene le ricerche precedenti abbiano posto l'accento sulla soppressione della produzione epatica di glucosio, anche l'intestino è un importante sito d'azione. Le concentrazioni di metformina possono raggiungere circa 1,3 mM nella mucosa intestinale, rispetto a circa 0,040–0,075 mM nella vena porta. He e colleghi hanno studiato in che modo questa differenza di concentrazione e l'AMPK intestinale contribuiscano alla regolazione del glucosio.

Nei topi alimentati con dieta ricca di grassi (HFD), il FITC-destrano plasmatico, una misura della permeabilità intestinale, era 2,4 volte più alto e il lipopolisaccaride (LPS) epatico era 4,58 volte più alto rispetto ai topi con dieta regolare. Anche i topi db/db, geneticamente obesi, mostravano un aumento della permeabilità, dell'LPS epatico e dell'insulino-resistenza. I topi di 52 e 78 settimane avevano una permeabilità circa 10 volte più alta rispetto ai topi di 12 settimane, e i topi di 78 settimane avevano un LPS epatico circa 4 volte più alto. I topi più anziani presentavano inoltre una ridotta attività dell'AMPK nelle cellule epiteliali intestinali (IEC).

La metformina a 50 mg/kg/giorno nell'acqua da bere ha ridotto l'aumento di peso, l'assunzione di cibo, la permeabilità intestinale, l'LPS portale ed epatico, e l'insulina e la leptina sieriche nei topi HFD. Ha migliorato la sensibilità all'insulina e ridotto la produzione epatica di glucosio. Rispetto a 37,5 mg/kg/giorno per via intraperitoneale, il trattamento orale ha prodotto riduzioni maggiori dell'aumento di peso e dell'assunzione di cibo dopo un trattamento prolungato. Nei topi sani con dieta regolare, che hanno iniziato il trattamento a sei mesi di età, 12 settimane di metformina orale non hanno avuto effetti statisticamente significativi sulle misure riportate di aumento di peso, assunzione di cibo, permeabilità, sensibilità all'insulina o produzione epatica di glucosio.

I ricercatori hanno generato topi knockout per AMPKα1/2 specifici delle IEC utilizzando Villin-Cre. Sia i maschi sia le femmine knockout mangiavano di più e pesavano di più rispetto ai controlli. I topi knockout mostravano inoltre un aumento della permeabilità, dell'LPS epatico, dell'insulino-resistenza e della produzione epatica di glucosio, insieme a una segnalazione infiammatoria epatica elevata. Il GDF-15 portale era più basso, un fattore che potrebbe contribuire all'aumento dell'assunzione di cibo. Nei topi knockout alimentati con HFD, l'efficacia della metformina era ridotta: la glicemia durante il test di sfida con piruvato era più alta dopo sei settimane di trattamento, e dopo otto settimane è stata osservata insulino-resistenza.

L'abstract propone un meccanismo metabolico coordinato. Riporta che alte concentrazioni di metformina aumentano l'espressione di G6PC attraverso l'attivazione dell'AMPK, per impedire il rilascio di glucosio dalle IEC. Le alte concentrazioni inibiscono inoltre l'attività mitocondriale, aumentando l'utilizzo del glucosio attraverso la glicolisi e la produzione di lattato. Il lattato viene trasportato al fegato attraverso la vena porta. Qui, concentrazioni più basse di metformina attivano l'AMPK, promuovono la fissione mitocondriale e la mitofagia e aumentano l'utilizzo mitocondriale del lattato. I risultati sperimentali dettagliati a supporto di questo meccanismo non sono inclusi nell'estratto dei risultati fornito.

I risultati forniscono evidenze meccanicistiche ottenute in topi e cellule, non la prova del meccanismo d'azione dominante della metformina nell'uomo. L'introduzione cita evidenze umane di PET che collegano l'assorbimento intestinale di glucosio a un miglioramento dell'iperglicemia, ma ciò non stabilisce il meccanismo causale a staffetta proposto nelle persone. Il testo fornito non riporta benefici del trattamento con metformina nei topi anziani né dimostra che la permeabilità intestinale predica la risposta clinica. Le dimensioni dei campioni, i metodi statistici dettagliati e la discussione completa non erano disponibili nell'estratto.