Come le cellule eliminano i mitocondri danneggiati — e perché questo determina il modo in cui invecchi

La disfunzione mitocondriale è un segno distintivo riconosciuto dell'invecchiamento e contribuisce a molte malattie legate all'età. Questa revisione, di Creus, Mohapatra, Ortega e Sebastián, pubblicata su Signal Transduction and Targeted Therapy, riunisce ciò che si sa sul controllo di qualità mitocondriale (MQC), la rete stratificata che monitora, ripara ed elimina i mitocondri danneggiati. Si chiede inoltre come questi sistemi possano essere presi di mira per preservare gli anni di vita in salute. Si tratta di una revisione narrativa, quindi non contiene dati aggregati sui pazienti né dimensioni dell'effetto.

Il primo livello è molecolare. Quasi tutte le proteine mitocondriali sono codificate nel nucleo ed entrano attraverso i complessi di importazione TOM e TIM. Chaperone come la chaperonina Hsp60/Hsp10 e mtHsp70 ne favoriscono poi il ripiegamento. Le proteine mal ripiegate vengono eliminate dalle proteasi della matrice LONP1 e ClpXP e dalle proteasi della membrana interna i-AAA (YME1L) e m-AAA (AFG3L2/paraplegina). La membrana esterna è priva di proteasi e si affida a ubiquitina ligasi come MARCH-V e MULAN. Le proteasi coordinano anche altre vie. OMA1 taglia OPA1, il che favorisce la frammentazione, e taglia DELE1, che attiva la risposta integrata allo stress.

Quando la proteostasi è sopraffatta, la risposta alle proteine mal ripiegate mitocondriali (mtUPR) aumenta l'espressione di chaperone e proteasi. Nei vermi, ATFS-1 viene normalmente degradato da LONP1 all'interno dei mitocondri, ma lo stress blocca l'importazione e lo invia al nucleo. Nei mammiferi, la fosforilazione di eIF2α da parte di HRI, PERK e GCN2 aumenta la traduzione di ATF4, ATF5 e CHOP. Una via distinta, localizzata nello spazio intermembrana, agisce attraverso AKT, il recettore alfa degli estrogeni, HtrA2 e NRF1.

Il secondo livello opera a livello dell'organello. La biogenesi è guidata da PGC-1α, che coattiva NRF1/2, e da TFAM, che controlla la trascrizione e la replicazione del mtDNA. È regolata da AMPK, da SIRT1 dipendente da NAD+ e da mTOR. La fusione, tramite MFN1/2 e OPA1, diffonde i contenuti e diluisce i danni. La fissione, tramite DRP1 con FIS1, MFF e MiD49/51, isola i segmenti danneggiati. La fissione della zona mediana sostiene la biogenesi, mentre la fissione periferica è associata alla mitofagia.

I mitocondri danneggiati vengono rimossi tramite mitofagia. Nella via PINK1–Parkin, la perdita del potenziale di membrana stabilizza PINK1 sulla membrana esterna. PINK1 fosforila quindi l'ubiquitina sulla serina 65 e attiva Parkin, mentre adattatori come p62, OPTN, NBR1 e NDP52 collegano i mitocondri marcati a LC3. Recettori come BNIP3, NIX e FUNDC1 agiscono indipendentemente dall'ubiquitina, in particolare in condizioni di ipossia e durante il rimodellamento dei tessuti. Le vescicole di derivazione mitocondriale e le vescicole extracellulari contenenti mitocondri offrono ulteriori vie di smaltimento e di trasferimento intercellulare.

Gli autori collegano il fallimento dell'MQC all'invecchiamento e a malattie oncologiche, metaboliche, cardiovascolari, neurodegenerative e autoimmuni, e discutono gli interventi emergenti che modulano l'MQC. L'estratto fornito termina prima di queste sezioni su malattie e terapie, quindi i relativi dettagli non sono riassunti qui. Tra i limiti indicati dagli autori vi sono il fatto che l'interazione tra le vie dell'MQC è compresa solo in parte e che i meccanismi del trasferimento mitocondriale restano poco definiti. Gran parte dei dettagli molecolari proviene inoltre da studi su lievito e C. elegans.