Come l'autofagia mantiene sano il cervello e cosa succede quando smette di funzionare

I neuroni sono cellule longeve che non possono essere sostituite facilmente, per cui dipendono in larga misura da sistemi di controllo della qualità come l'autofagia, una via lisosoma-dipendente che racchiude proteine e organelli in autofagosomi a doppia membrana per degradarli e riciclarli. I primi studi hanno mostrato che l'eliminazione di geni essenziali per l'autofagia nel cervello dei topi causava perdita di neuroni, morte postnatale precoce e segni distintivi di neurodegenerazione. Questa revisione di Kim, Wickstead, Zhou, Choi e Yue sintetizza i lavori recenti su come l'autofagia mantenga il sistema nervoso dallo sviluppo all'invecchiamento e su come il suo fallimento contribuisca alle malattie.

Un progresso importante è la caratterizzazione non mirata del materiale da degradare (cargo). Studi proteomici su neuroni umani indotti e su cervelli di topo, che hanno utilizzato l'isolamento degli autofagosomi, la purificazione per affinità di LC3 e confronti con perdita di funzione, mostrano che i neuroni degradano abitualmente il reticolo endoplasmatico (ER-fagia, con recettori come TEX264 e RTN3), i mitocondri tramite recettori indipendenti da PINK1/Parkin come BNIP3L/Nix, le membrane del Golgi, le proteine delle vescicole sinaptiche e la subunità regolatoria RI della PKA. Il recettore AKAP11 lega LC3 ed elimina la PKA-RI. La perdita di AKAP11 aumenta l'attività della PKA alle sinapsi e compromette la neurotrasmissione.

Anche le cellule gliali dipendono dall'autofagia, sebbene siano meno studiate. Nella microglia, l'autofagia contribuisce a degradare la beta-amiloide e l'alfa-sinucleina, limita l'attivazione dell'inflammasoma NLRP3 e previene la senescenza cellulare, un segno distintivo dell'invecchiamento. Negli oligodendrociti, l'autofagia sostiene la mielinizzazione, e la perdita di Atg5 o Atg7 causa anomalie della mielina e degenerazione assonale. Negli astrociti, regola il differenziamento e la salute mitocondriale. Le vie non canoniche, tra cui l'autofagia secretoria, la CASM e l'Atg8ilazione, potrebbero essere particolarmente importanti per la comunicazione neurone-glia e per le risposte al danno lisosomiale che coinvolgono LRRK2.

Nelle malattie neurodegenerative, lo schema è un'erosione progressiva del flusso autofagico. Nella malattia di Alzheimer, BECN1 e NRBF2 sono ridotti, p62 si accumula e l'acidificazione lisosomiale diminuisce prima del deposito di amiloide. Nella malattia di Parkinson, SNCA, LRRK2, GBA1 e PRKN convergono sulle vie autofagia-lisosoma, e oltre il 50% dei geni del Parkinson associati tramite GWAS si sovrappone a varianti delle malattie da accumulo lisosomiale. La malattia di Huntington comporta un'attività compromessa di ULK1 e una riduzione di ALFY e OPTN, mentre la SLA, con più di 40 geni associati, coinvolge C9ORF72, TBK1, OPTN e p62. Nei modelli murini, il potenziamento dell'autofagia o della funzione lisosomiale spesso riduce il carico di aggregati.

Le condizioni psichiatriche e del neurosviluppo mostrano un quadro diverso, determinato maggiormente da varianti rare. Le varianti ultra-rare che troncano la proteina AKAP11 sono un fattore di rischio definitivo per il disturbo bipolare e sono associate anche alla schizofrenia. Il litio e diversi antipsicotici modulano l'autofagia. Gli studi sulla schizofrenia riportano una riduzione del 40% dell'mRNA di BECN1 nell'ippocampo post mortem, e varianti di ULK1 e ULK2 sono state associate alla suscettibilità in alcune coorti. Mutazioni in ATG5, ATG7, VPS11, EPG5, VPS15 e WDFY3 causano disturbi del neurosviluppo, e l'iperattività di mTOR con autofagia compromessa è implicata nei modelli di autismo e nella sindrome dell'X fragile.

Gli autori indicano il rapporto tra invecchiamento e autofagia come una questione aperta centrale, poiché l'invecchiamento è il principale fattore di rischio per la neurodegenerazione. Il cargo gliale resta poco mappato, l'autofagia postsinaptica è poco caratterizzata e i recettori che selezionano le proteine delle vescicole sinaptiche sono sconosciuti. Le evidenze degli studi psichiatrici sono talvolta incoerenti tra le diverse regioni cerebrali, e gran parte dei dati meccanicistici proviene da topi e da neuroni umani in coltura, quindi la causalità nei pazienti non è ancora stabilita.