Come Akkermansia muciniphila contrasta l'invecchiamento in più sistemi d'organo

L'invecchiamento in salute significa preservare la funzione, non solo aggiungere anni, e il microbiota intestinale è sempre più considerato un regolatore di questo processo. Tra i microbi intestinali spicca Akkermansia muciniphila, un batterio che degrada la mucina e vive nello strato di muco intestinale. Questa revisione pubblicata su Aging Cell si chiede se sia semplicemente un marcatore di buona salute o un suo promotore attivo.

Gli autori sintetizzano dati osservazionali sull'uomo, studi di randomizzazione mendeliana (MR), lavori di intervento sul topo, studi meccanicistici sui derivati batterici e i primi studi clinici. Organizzano le evidenze attorno a una distinzione tra invecchiamento fisiologico e invecchiamento mediato dalla malattia, e tra interazioni dirette ospite-microbo ed effetti indiretti mediati dal microbiota, all'interno del quadro dei Hallmarks of Aging.

Nell'uomo il quadro sembra contraddittorio, ma è coerente. L'abbondanza diminuisce con l'età, di oltre 1 unità logaritmica negli anziani rispetto agli adulti (p < 0,05), ed è bassa nei pazienti con progeria e durante la transizione verso la fase di fine vita. Eppure è costantemente arricchita nelle popolazioni sane e longeve e si associa a un'età biologica più giovane e a migliori capacità fisiche. Gli autori la interpretano come un marcatore di resilienza biologica piuttosto che di età anagrafica. I dati sulla neurodegenerazione sono contrastanti. Alcuni studi riportano livelli più alti nella malattia di Alzheimer e di Parkinson, altri più bassi, probabilmente a causa dello stadio della malattia, della risoluzione del sequenziamento 16S e della dieta.

La causalità è supportata dalle analisi MR. L'abbondanza prevista geneticamente era associata positivamente alla longevità dei genitori, compresi l'età al decesso della madre e la sopravvivenza di entrambi i genitori nel 10% superiore. Era inoltre legata alla massa magra appendicolare, alla forza di presa e all'età biologica. Nei topi, i batteri vivi o pastorizzati hanno migliorato la funzione di barriera intestinale, ripristinato lo spessore del muco del colon, ridotto l'infiammazione e migliorato gli indici di fragilità. L'integrazione ha esteso l'aspettativa di vita nei topi progeroidi, che hanno ricevuto 2 × 10^8 CFU tre volte a settimana. Ulteriori benefici hanno incluso un miglioramento della cognizione nei modelli di Alzheimer e di diabete, l'inversione dell'insulino-resistenza, la riduzione delle lesioni aterosclerotiche e la protezione da sarcopenia, osteoporosi e degenerazione del disco.

I derivati bioattivi potrebbero spiegare gran parte di questi effetti. La proteina di membrana esterna Amuc_1100 agisce tramite TLR2 e ha migliorato la cognizione nei topi anziani attraverso la via L-arginina/ossido nitrico. La proteina secreta Amuc_1409 attiva la via di segnalazione Wnt/β-catenina per ripristinare le cellule staminali intestinali. Le vescicole extracellulari aumentano l'espressione di ZO-1 e MUC2, promuovono la formazione ossea e possono trasportare al cervello metaboliti neuroprotettivi come l'acido indolo-3-lattico. Gli acidi grassi a catena corta agiscono tramite GPR41, GPR43 e GPR109A e favoriscono il rilascio di GLP-1. In particolare, l'integrazione per 3 mesi in adulti in sovrappeso non ha modificato la struttura complessiva del microbiota, suggerendo che i benefici derivino da effetti mirati e dal cross-feeding con i produttori di butirrato.

I primi studi clinici indicano benefici per sarcopenia, disfunzione metabolica e sintomi respiratori, incluso un aumento della forza muscolare nei partecipanti anziani. Tuttavia, le evidenze sono dominate da lavori preclinici. Gli autori segnalano l'eterogeneità dei ceppi, il rischio di trasferimento di geni di resistenza antimicrobica, la biosicurezza, la stabilità della produzione e la validazione limitata nelle popolazioni anziane. Auspicano grandi studi che definiscano dosaggio, sicurezza ed efficacia a lungo termine, oltre a terapie combinate mirate al microbiota.