Come l'invecchiamento dirotta i segnali cellulari nelle cellule staminali del sangue — e come invertirlo

L'invecchiamento rimodella il sangue e il sistema immunitario. Le cellule staminali del sangue perdono la capacità di auto-rinnovamento, la produzione si sposta verso le cellule mieloidi, l'infiammazione aumenta e crescono il rischio di espansione clonale e quello di neoplasie ematologiche. Questa revisione narrativa pubblicata su Aging Cell sostiene che le vescicole extracellulari (EV), nanoparticelle racchiuse da una membrana che le cellule usano per scambiarsi proteine, lipidi e RNA, siano fattori attivi di questo declino e non semplici spettatori passivi. Gli autori osservano che, nel loro insieme, le EV offrono una superficie di membrana maggiore rispetto ai leucociti circolanti, quindi le molecole presenti sulla loro superficie contano quanto il contenuto trasportato.

La revisione tratta prima la biologia delle EV. Le tetraspanine (CD9, CD63, CD81), le proteine ESCRT e le SNARE regolano la formazione e il rilascio delle vescicole. Solo circa il 20%-30% delle EV internalizzate rilascia il proprio contenuto nel citoplasma della cellula ricevente. Lo stress genotossico, ossidativo e infiammatorio attiva p53 e NF-κB, che aumentano Rab27a/b e accelerano il rilascio delle vescicole. Gli autori sottolineano i problemi metodologici. Ultracentrifugazione, cromatografia a esclusione dimensionale, precipitazione con polimeri e cattura per affinità presentano ciascuna contaminanti specifici, e l'invecchiamento aumenta lipoproteine e aggregati proteici, rendendo l'isolamento ancora più difficile. Seguono le linee guida MISEV, definendo small EV le vescicole di dimensioni inferiori a 200 nm.

Nell'emopoiesi sana, le HSC di topo assumono EV marcate provenienti da cellule stromali MS-5 entro 4 ore. La segnalazione TGF-β/SMAD è un asse chiave. Il blocco di ALK5 ha prodotto vescicole prive di SMAD2 e ha compromesso la quiescenza delle cellule staminali, mentre l'inibizione delle EV mediata da calpeptina nei topi ha ridotto SMAD2/pSMAD2 nelle vescicole del midollo. Le EV degli osteoblasti, che trasportano frammenti di tRNA come 5'-ti-Pro-CGG-1, vengono captate preferenzialmente dai progenitori granulocito-macrofagici. Stimolare gli osteoblasti con PTH intermittente ha accelerato il recupero mieloide dopo irradiazione e migliorato la sopravvivenza all'infezione da Candida albicans.

Con l'età il quadro cambia. Le cellule endoteliali senescenti rilasciano circa 3 volte più small EV, arricchite in miR-21-5p e miR-217, che riducono sirtuina 1 e DNMT1 nelle cellule sane. Le EV del midollo di topi anziani (24-28 mesi) sono arricchite nel cluster miR-183, e miR-183-5p sopprime Hmox1, compromettendo la proliferazione stromale e l'osteogenesi. Gli osteociti anziani perdono la tropomiosina-1 vescicolare, spostando le cellule stromali del midollo verso il tessuto adiposo tramite Pparg. La grancalcina aumenta di 10-15 volte nei neutrofili e nei macrofagi di ratti anziani, e la grancalcina ricombinante ha ridotto osteoblasti e osteoclasti aumentando il grasso midollare nei topi. Le EV di monociti e macrofagi di topi anziani (20-24 mesi), somministrate a topi giovani, hanno aumentato la senescenza, peggiorato la sensibilità all'insulina e accelerato la perdita ossea.

La revisione descrive anche un lato reversibile. Le EV di iPSC e MSC giovani trasportano gli enzimi antiossidanti PRDX1 e PRDX2, riducono lo stress ossidativo e ringiovaniscono in parte le HSC anziane. I dati nell'uomo sono contrastanti. In uno studio la concentrazione plasmatica di EV era più bassa nella mezza età rispetto ai giovani adulti, mentre in altri era più alta nelle persone vicine agli 80 anni rispetto a quelle di 20-30 anni. Le EV di donatori anziani sono state internalizzate più rapidamente in vitro da monociti e linfociti B, modificandone l'attivazione.

Gli autori sottolineano importanti avvertenze. La biologia delle EV del midollo umano in condizioni di equilibrio è in gran parte non mappata, specie e coorti danno risultati discordanti e gli artefatti dell'isolamento possono distorcere i risultati. Saranno necessari protocolli standardizzati e validati prima che le firme delle EV possano servire come biomarcatori clinici o che si possano testare terapie di ringiovanimento basate sulle EV.