Una Maggiore Capacità Mitocondriale Muscolare Protegge la Cognizione degli Uomini nel Corso di un Decennio

La disfunzione mitocondriale è un segno distintivo riconosciuto dell'invecchiamento, ma se la salute mitocondriale del muscolo scheletrico sia in grado di predire il declino cognitivo longitudinale — e se questo differisca in base al sesso — non era stato stabilito negli esseri umani nel corso di un follow-up decennale. Questo studio del Translational Gerontology Branch della NIA affronta direttamente tale lacuna utilizzando il Baltimore Longitudinal Study of Aging (BLSA), una delle coorti di invecchiamento umano con il follow-up più lungo al mondo.

I ricercatori hanno analizzato 506 partecipanti di età pari o superiore a 60 anni (età media 74,4 anni, DS = 8,2; 58% donne, 26% neri) che avevano una misurazione basale della capacità ossidativa del muscolo scheletrico ottenuta tramite spettroscopia ³¹P-MR in vivo. La capacità mitocondriale è stata quantificata come costante di velocità di recupero della fosfocreatina (kPCr) dopo un breve esercizio intenso di estensione del ginocchio — un surrogato non invasivo validato per la respirazione mitocondriale ex vivo. Un totale di 426 partecipanti (84%) ha effettuato valutazioni cognitive ripetute nel corso di un follow-up medio di 6,1 anni, con alcuni dati che si estendono fino a 12 anni. I punteggi compositi cognitivi integravano MMSE, California Verbal Learning Test, fluenza verbale per lettere e per categorie, Trail Making Tests A e B, Digit Symbol Substitution Test, Purdue Pegboard e Card Rotation Test.

In senso trasversale, una kPCr più elevata era significativamente associata a punteggi compositi cognitivi migliori nell'intera coorte (p < 0,001), negli uomini (p = 0,001) e nelle donne (p = 0,029), senza un'interazione sesso-per-kPCr significativa (p = 0,308). Longitudinalmente, è emersa un'interazione a tre vie significativa kPCr-per-sesso-per-tempo (p = 0,042). Negli uomini, una kPCr basale più elevata era associata a un declino cognitivo complessivo più lento (p = 0,077), con effetti particolarmente significativi per la funzione esecutiva (p = 0,010) e la velocità di elaborazione (p = 0,049). Le corrispondenti associazioni longitudinali nelle donne non erano significative.

Le analisi di mediazione condotte utilizzando 64 marcatori clinici ematici hanno rivelato percorsi notevolmente differenti in base al sesso. Negli uomini, la glicemia a digiuno ha mediato il 23,1% dell'associazione trasversale kPCr–cognizione (p < 0,05), e sia la glicemia che HbA1c hanno mediato anche l'associazione longitudinale (tutti p < 0,05). La proteina totale e la globulina hanno contribuito con effetti di mediazione minori negli uomini (9,5%–9,9%). Nelle donne, l'ematocrito ha mediato il 22,7% dell'associazione trasversale (p < 0,05), con la velocità di eritrosedimentazione (VES) e l'emoglobina che fungevano anch'esse da mediatori significativi. Questi risultati hanno resistito alla correzione per test multipli di Benjamini–Hochberg e sono risultati robusti alle analisi di sensibilità che escludevano i partecipanti con deterioramento cognitivo, i valori anomali e i 35 individui persi al follow-up.

I mediatori divergenti suggeriscono che negli uomini i mitocondri possano proteggere la cognizione principalmente attraverso una migliore regolazione glicemica e un'efficienza metabolica superiore, mentre nelle donne il legame passa attraverso canali ematologici e infiammatori — riflettendo possibilmente differenze di sesso nella biologia mitocondriale, nel milieu ormonale o nel metabolismo del ferro. Gli autori sottolineano che questi percorsi non si escludono a vicenda e auspicano studi di comica per delineare i precisi meccanismi sesso-specifici. Per i clinici, questi risultati suggeriscono che le valutazioni della forma mitocondriale potrebbero identificare gli uomini a rischio di invecchiamento cognitivo accelerato, e che i biomarcatori metabolici come la glicemia a digiuno e HbA1c possono rappresentare obiettivi intermedi su cui agire concretamente.