Lo Stress Termico Innesca l'Invecchiamento Cellulare e l'Infiammazione all'Interfaccia Feto-Maternale

Il parto pretermine (PTB), definito come il parto prima delle 37 settimane di gestazione, interessa circa il 10% dei nati vivi negli Stati Uniti ed è una delle principali cause di mortalità neonatale a livello mondiale. Le evidenze epidemiologiche hanno costantemente associato l'esposizione a calore estremo a un rischio elevato di PTB, con stime che suggeriscono circa 25.000 parti pretermine attribuibili al calore ogni anno nei soli Stati Uniti. Nonostante questa associazione, i meccanismi cellulari e molecolari che collegano l'esposizione materna al calore al travaglio prematuro sono rimasti poco caratterizzati, limitando le opzioni di intervento clinico.

Questo studio ha indagato le alterazioni fisiopatologiche e metaboliche indotte dal calore in due tipi cellulari chiave dell'interfaccia feto-materna: le cellule deciduali materne (DECs) e le cellule epiteliali amniotiche fetali (AECs). Utilizzando un modello in vitro 2D, le cellule sono state coltivate a 39°C (rispetto alla temperatura di controllo di 37°C) per periodi che variavano dall'acuto (meno di 24 ore) al subacuto (24–72 ore). I ricercatori hanno valutato la vitalità cellulare, la citotossicità, la funzione mitocondriale, lo stress ossidativo, l'integrità del DNA, la segnalazione da stress, la senescenza cellulare e la secrezione di citochine infiammatorie. È stata inoltre eseguita una metabolomica mirata completa — che includeva le vie del triptofano, della tirosina e della chinurenina, la profilazione degli aminoacidi e una metabolomica quasi-mirata — mediante LC-MS/MS.

L'esposizione al calore ha indotto disfunzione mitocondriale in entrambi i tipi cellulari, evidenziata da una riduzione significativa della produzione di ATP già dopo 2–6 ore dall'esposizione. L'analisi dell'espressione genica a 24 ore ha rivelato un'alterata espressione della chaperonina mitocondriale HSPD1 e della subunità ATP sintasi ATP5F1 in entrambe le cellule DECs e AECs, con una downregolazione aggiuntiva del canale anionico voltaggio-dipendente VDAC1 specifica per le DECs. I livelli di glutatione (GSH) si sono significativamente ridotti dopo 48 ore di esposizione al calore in entrambi i tipi cellulari, indicando un aumento dello stress ossidativo. I risultati del Comet assay hanno confermato il successivo danno al DNA. La segnalazione da stress a monte attraverso la p38MAPK fosforilata è stata attivata entro 1 ora, così come l'attivazione di NF-κB, collegando le risposte precoci al calore alle cascate di segnalazione infiammatoria.

A 48 ore, le cellule esposte al calore hanno mostrato un'aumentata attività della β-galattosidasi associata alla senescenza (SA-β-Gal), confermando l'induzione della senescenza cellulare. Coerentemente con un fenotipo secretorio associato alla senescenza (SASP), i livelli secreti di IL-6 e GM-CSF erano significativamente elevati nei terreni condizionati di entrambi i tipi cellulari. La metabolomica mirata ha identificato sostanziali alterazioni indotte dal calore nei percorsi del metabolismo energetico, dell'omeostasi degli aminoacidi, della regolazione epigenetica e della modulazione immunitaria. Sebbene molte perturbazioni metaboliche fossero condivise tra AECs e DECs, sono state osservate differenze notevoli specifiche per tipo cellulare, suggerendo che i compartimenti fetale e materno rispondono allo stress termico attraverso programmi biochimici parzialmente distinti.

Questi risultati forniscono un sostegno meccanicistico al collegamento epidemiologico tra calore e PTB, dimostrando che elevazioni di temperatura fisiologicamente rilevanti sono sufficienti a innescare una cascata ben caratterizzata predisponente al PTB: disfunzione mitocondriale → stress ossidativo → danno al DNA → senescenza → SASP/infiammazione. L'identificazione di risposte metaboliche specifiche per tipo cellulare apre inoltre la strada alla scoperta di biomarcatori compartimento-specifici per la previsione del PTB nelle gravidanze esposte al calore.