Il Recettore Cardiaco LDLR Si Associa alla Proteina OPN per Innescare una Fatale Infiammazione Cardiaca da COVID-19

COVID-19 comporta un rischio di miocardite superiore di oltre 15 volte rispetto agli individui non infetti, e i danni cardiaci risultanti — inclusi insufficienza cardiaca, aritmie e morte improvvisa — rimangono poco compresi a livello meccanicistico. A differenza della miocardite virale classica, la miocardite da COVID-19 è dominata dall'infiltrazione di macrofagi guidata da una disregolazione immunitaria sistemica piuttosto che da un'infezione miocardica diretta, una distinzione che ha reso inadeguati i modelli animali esistenti per lo studio della malattia.

Per colmare questa lacuna, i ricercatori hanno ingegnerizzato un modello murino altamente riproducibile mediante l'espressione eccessiva specifica per il cuore del recettore LDL umano tramite AAV9 (AAV9-cTnT-hLDLR) in topi transgenici K18-hACE2, che sono stati poi infettati per via intratracheale con un virus chimerico SARS-CoV-2 compatibile con BSL-2. Questa combinazione ha prodotto miocardite con una penetrazione del 100%, caratterizzata da infiltrazione infiammatoria predominante di macrofagi e necrosi dei cardiomiociti che rispecchia da vicino la patologia della miocardite da COVID-19 nell'uomo. Criticamente, la somministrazione di AAV9-cTnT-IDOL per degradare il recettore LDL cardiaco ha completamente abolito il fenotipo della miocardite, confermando il recettore LDL come il motore centrale.

Lo studio ha scoperto una nuova interazione molecolare ad alta affinità tra il recettore LDL (in particolare i suoi domini di ripetizione del complemento CR2-CR5) e l'osteopontina (OPN), una glicoproteina secreta nota per mediare la chemotassi dei macrofagi. I macrofagi derivati da topi knockout per OPN non sono riusciti a migrare verso i cardiomiociti con sovraespressione del recettore LDL in vitro, dimostrando che questo asse LDLR-OPN è funzionalmente indispensabile per il reclutamento dei monociti nel miocardio infiammato. Tra i molteplici percorsi di morte cellulare infiammatoria esaminati — inclusi ferroptosi e necroptosi — solo la piroptosi mediata da gasdermina D (GSDMD) è stata selettivamente attivata nella miocardite guidata dal recettore LDL. Il trattamento con fumarato di dimetile (DMF), un inibitore di GSDMD, ha ridotto significativamente il segnale piroptotico e il carico infiammatorio cardiaco nei topi infetti.

La validazione traslazionale è arrivata dai cuori autoptici di miocardite umana, che hanno mostrato un aumento di oltre 10 volte dell'espressione sia del recettore LDL che di ICAM-1, rispecchiando da vicino i risultati del modello murino. La ricostruzione tridimensionale del tessuto cardiaco intero utilizzando l'elaborazione delle immagini assistita da deep learning ha permesso la mappatura quantitativa dell'infiltrazione immunitaria e dei focolai necrotici attraverso sezioni istologiche seriali, fornendo una risoluzione spaziale senza precedenti dell'architettura infiammatoria.

Questi risultati ricollocano il recettore LDL da recettore del colesterolo a orchestratore chiave dell'infiammazione cardiaca durante l'infezione virale. L'asse LDLR-OPN rappresenta un nuovo bersaglio terapeutico validato, e il modello compatibile con BSL-2 stabilito fornisce una piattaforma pratica e riproducibile per testare interventi contro il COVID-19 e potenzialmente altre forme di miocardite virale.