I microbi intestinali controllano i ritmi dell'infiammazione del colon attraverso il metabolismo del glutatione

I ritmi circadiani governano quasi ogni aspetto della fisiologia intestinale, dalla sorveglianza immunitaria all'integrità della barriera. La disruzione di questi ritmi — come osservato nell'obesità indotta da dieta ad alto contenuto di grassi (HFD) — è associata a un'infiammazione cronica di basso grado che è alla base della sindrome metabolica. Sebbene l'orologio interno dell'ospite sia ben studiato, il ruolo del microbiota intestinale come regolatore non cellula-autonomo delle oscillazioni infiammatorie è rimasto poco compreso a livello meccanicistico.

In questo studio, Zhao e colleghi hanno utilizzato topi obesi alimentati con HFD come modello di ritmi microbici e infiammatori alterati. Hanno somministrato frutto-oligosaccaridi (FOS), una fibra prebiotica fermentabile, per ripristinare selettivamente la ritmicità microbica senza agire direttamente sui geni dell'orologio dell'ospite. La supplementazione con FOS ha ricostituito con successo le oscillazioni diurne nei principali taxa microbici e, aspetto cruciale, ha ripristinato l'espressione genica infiammatoria ritmica nel tessuto del colon. Esperimenti di deplezione con antibiotici hanno confermato che questi effetti dipendevano dal microbiota, piuttosto che essere attribuibili a meccanismi diretti dell'orologio dell'ospite.

Per stabilire la causalità, il gruppo ha eseguito un trapianto di microbiota fecale (FMT) da donatori trattati con FOS a riceventi HFD con deplezione antibiotica. Le feci dei donatori raccolte a ZT0 e ZT12 — che rappresentano fasi circadiane opposte — sono state trapiantate quotidianamente. L'FMT ha trasferito con successo le oscillazioni infiammatorie ritmiche ai riceventi, dimostrando che i segnali microbici fecali ritmici sono sufficienti a guidare i cicli infiammatori dell'ospite indipendentemente dal macchinario centrale dell'orologio circadiano dell'ospite.

La metabolomica integrata time-resolved dei contenuti del colon e la trascrittomica del tessuto del colon hanno identificato il metabolismo del glutatione come la via dominante che collega la ritmicità microbica all'infiammazione dell'ospite. Il microbiota ritmico ha guidato oscillazioni cicliche nei livelli di glutatione del colon. Per validare funzionalmente questo risultato, i ricercatori hanno eseguito un knockdown colon-specifico mediato da AAV di *Gclc*, la subunità catalitica della glutammato-cisteina ligasi e l'enzima limitante la velocità nella biosintesi del glutatione. Il knockdown di *Gclc* ha completamente abolito il ripristino delle oscillazioni infiammatorie mediato dai FOS, posizionando la sintesi del glutatione come effettore a valle indispensabile della segnalazione cronobiologica microbica.

Questi risultati stabiliscono un asse microbiota-glutatione come meccanismo cronobiologico fondamentale: i batteri intestinali ritmici sincronizzano i cicli giornalieri del metabolismo del glutatione del colon, che a sua volta regola il passo delle oscillazioni infiammatorie. Ciò estende il ruolo del glutatione oltre la sua canonica funzione antiossidante verso la regolazione infiammatoria circadiana e fornisce una comprensione meccanicistica di come la disbiosi microbica indotta dalla dieta possa frammentare l'omeostasi infiammatoria dell'ospite. Lo studio apre nuove strade per mirare terapeuticamente ai ritmi microbici o del glutatione nell'obesità, nelle malattie infiammatorie intestinali e nella sindrome metabolica.