Il batterio intestinale Akkermansia inverte il restringimento delle cellule cerebrali nei topi predisposti alla depressione

La depressione è influenzata sia dai geni sia dal microbiota intestinale, ma non è chiaro se il rischio genetico modifichi il microbiota in modi che a loro volta determinano alterazioni cerebrali e comportamentali. NEGR1, un gene di adesione cellulare neuronale, è un noto gene di rischio per la depressione negli studi di genetica umana, e i topi privi di questo gene mostrano comportamenti simili all'ansia e alla depressione. Questo li rende un modello utile per studiare l'interazione tra gene e microbiota.

I ricercatori hanno innanzitutto confermato che i topi knockout (KO) per Negr1 mostrano una ridotta socialità, trascorrono meno tempo nei bracci aperti del labirinto sopraelevato a croce e restano immobili più a lungo nel test del nuoto forzato. I neuroni del nucleo accumbens e del giro dentato presentavano dendriti più corti e una ramificazione meno complessa. Il sequenziamento del 16S rRNA fecale a 6 e 9 settimane ha mostrato che i topi KO avevano comunità intestinali significativamente diverse, con maggiore ricchezza e uniformità. Le loro reti microbiche erano meno modulari e dominate da associazioni positive, un andamento associato a ecosistemi sottoposti a stress. Tra i taxa discriminanti, Akkermansia è stato l'unico genere costantemente arricchito nei topi wild-type (WT), ed era ridotto nei topi KO a entrambe le età.

Il gruppo ha isolato dieci ceppi di Akkermansia da topi WT. Erano simili tra loro e ad A. muciniphila per oltre il 99,5% sulla base della sequenza del 16S, sebbene le impronte ERIC-PCR differissero dal ceppo tipo. Un ceppo è stato somministrato per gavaggio ogni giorno feriale per 4 settimane a topi KO e WT. Nei topi KO ha ripristinato la lunghezza dei dendriti, la complessità e la densità delle spine dendritiche nel nucleo accumbens, mentre nel giro dentato ha ripristinato parzialmente la lunghezza e la complessità dei dendriti e in modo significativo la densità delle spine. I topi KO hanno trascorso più tempo nei bracci aperti del labirinto, e vi è stata una tendenza non significativa verso una migliore socialità. L'immobilità nel nuoto forzato e nella sospensione per la coda non è migliorata. I topi WT trattati con Akkermansia non hanno mostrato alcuna variazione morfologica.

Il sequenziamento dell'RNA ha mostrato che i topi KO avevano un'espressione aumentata dei geni codificati dal genoma mitocondriale (fosforilazione ossidativa e biosintesi degli aminoacil-tRNA) nel nucleo accumbens e nell'ippocampo, e che Akkermansia li ha down-regolati. Dopo il trattamento, il trascrittoma del nucleo accumbens dei topi KO non differiva più in modo significativo da quello dei topi WT. I geni legati alla segnalazione ligando-recettore neuroattiva e alle risposte a serotonina e corticosterone sono stati down-regolati, mentre la segnalazione di IL-17, ridotta nei topi KO, è stata ripristinata. Nel colon, i topi KO tendevano a un profilo pro-infiammatorio, mentre Akkermansia ha modificato in modo ampio l'espressione genica e ha aumentato l'espressione dei geni di attivazione dei linfociti T e di omeostasi immunitaria.

I risultati sostengono un modello in cui la genetica dell'ospite modella la composizione del microbiota e il microbiota, a sua volta, influenza la struttura neuronale e il comportamento. Le cautele sono considerevoli: si tratta di un solo modello murino con campioni di dimensioni modeste, il recupero comportamentale è stato parziale e incoerente tra i test, i meccanismi restano correlativi e la traslazione alla depressione umana non è stata verificata.