GPR107 Alimenta l'Infiammazione della Psoriasi Bloccando la Distruzione di una Proteina Chiave dell'Autofagia

La psoriasi colpisce circa il 2–3% della popolazione mondiale ed è caratterizzata da cheratinociti iperproliferanti che mantengono un'infiammazione cutanea cronica attraverso la secrezione di chemochine, citochine e peptidi antimicrobici. Comprendere cosa determini questa secrezione aberrante è essenziale per sviluppare terapie più efficaci. Questo studio si concentra su GPR107, un GPCR orfano il cui ruolo nelle malattie cutanee era precedentemente sconosciuto, e rivela un percorso molecolare completo che lo collega all'autofagia secretoria nei cheratinociti psoriasici.

Gli autori hanno innanzitutto dimostrato che GPR107 è significativamente sovraregolato nelle lesioni psoriasiche utilizzando dataset GEO (GSE14905, GSE117468), immunoistochimica di biopsie umane, modelli murini indotti da imiquimod (IMQ) e colture cellulari di HaCaT e cheratinociti primari stimolati con la citochina M5. In modo cruciale, l'espressione di GPR107 risultava ridotta dopo il trattamento con brodalumab, un biologico anti-recettore dell'IL-17, collegando i livelli di GPR107 al microambiente infiammatorio psoriasico.

Per valutare la rilevanza funzionale in vivo, il gruppo ha generato topi knockout per Gpr107 specifici per i cheratinociti (Krt14Cre-Gpr107f/f). Sottoposti a stimolazione con IMQ, questi topi mostravano punteggi PASI significativamente più bassi, ridotto spessore epidermico, un numero inferiore di cheratinociti in proliferazione positivi al Ki-67 e un'espressione attenuata dei marcatori della psoriasi rispetto ai controlli compagni di cucciolata. Esperimenti complementari di knockdown e sovraespressione in vitro in cellule HaCaT hanno confermato che GPR107 promuove la proliferazione dei cheratinociti e la secrezione di mediatori infiammatori, tra cui CCL20, CXCL1, CXCL8 e S100A7, attraverso un meccanismo di autofagia secretoria dipendente da BECN1.

Dal punto di vista meccanicistico, GPR107 internalizzato recluta la β-arrestina e attiva le vie di segnalazione ERK e NF-κB. Questo percorso sopprime trascrizionalmente l'espressione della E3 ubiquitina ligasi Cullin-3 (CUL3). La riduzione di CUL3 determina una diminuzione della poliubiquitinazione K48-linked di BECN1, specificamente alla lisina 206, impedendone la degradazione proteasomale. La conseguente stabilizzazione di BECN1 potenzia la formazione degli autofagosomi e il flusso dell'autofagia secretoria, favorendo il rilascio di cargo infiammatorio privo di sequenza leader. Gli autori hanno validato ciascuna fase — l'interazione GPR107-β-arrestina, la soppressione di CUL3 mediata da ERK/NF-κB, la ubiquitinazione K206-specifica di BECN1 — attraverso co-immunoprecipitazione, saggi di ubiquitinazione, mutagenesi sito-diretta ed esperimenti di rescue.

Questi risultati identificano un asse GPR107→β-arrestina/ERK/NF-κB→CUL3→BECN1→autofagia secretoria, precedentemente non riconosciuto, come driver centrale della patologia dei cheratinociti psoriasici. L'asse rappresenta un percorso potenzialmente farmacologicamente aggredibile, poiché ciascun nodo offre un distinto punto di intervento. Tuttavia, il lavoro è stato condotto principalmente su linee cellulari e modelli murini, e la natura orfana di GPR107 implica che il suo ligando endogeno e i precisi attivatori a monte nella cute psoriasica restano ancora da definire.