La proteina del Golgi YIF1A accelera l'invecchiamento cellulare tramite l'attivazione della via mTORC1

La senescenza cellulare — lo stato in cui le cellule smettono permanentemente di dividersi e iniziano a secernere fattori infiammatori — è un segno distintivo dell'invecchiamento e delle malattie correlate all'età. Il complesso chinasico mTORC1 è persistentemente attivato nelle cellule senescenti e rappresenta un fattore chiave di questo processo, ma il repertorio completo delle proteine che regolano mTORC1, in particolare a livello dell'apparato di Golgi, era ancora poco caratterizzato. Questo studio si è proposto di colmare tale lacuna indagando la funzione di YIF1A, una proteina residente nel Golgi/ERGIC la cui espressione è nota per aumentare nelle cellule senescenti e nei tessuti che invecchiano.

Utilizzando più linee cellulari umane tumorali e normali, i ricercatori hanno dimostrato che la sovraespressione di YIF1A amplifica marcatamente l'attività di mTORC1 in risposta alla stimolazione con insulina ed EGF, misurata tramite la fosforilazione dei substrati canonici di mTORC1 S6K1 (T389) e ULK1 (S757). Al contrario, il silenziamento di YIF1A ha soppresso l'attività di mTORC1, e questo effetto è stato ripristinato dalla riesposizione di un costrutto YIF1A resistente agli shRNA. La purificazione mediante Golgi-IP ha confermato che la sovraespressione di YIF1A aumenta l'abbondanza di mTOR localizzato nel Golgi, e la disruzione dell'integrità del Golgi con Brefeldina A ha abolito l'attivazione di mTORC1 mediata da YIF1A, ancorando saldamente il meccanismo a questo organello.

Dal punto di vista meccanicistico, il gruppo di ricerca ha scoperto che YIF1A interagisce con la ligasi E3 ubiquitina RNF126 e con G3BP1/2 — proteine scaffold che normalmente ancorano il complesso TSC1/2 al lisosoma e al Golgi, mantenendo mTORC1 sotto controllo. YIF1A facilita la poliubiquitinazione K48-linked di G3BP1/2 mediata da RNF126, indirizzandole verso la degradazione proteasomale. La perdita di G3BP1/2 destabilizza TSC1/2 e aumenta il Rheb libero, che a sua volta attiva mTORC1. Il silenziamento di YIF1A o di RNF126 ha stabilizzato G3BP1/2 e soppresso la segnalazione di mTORC1, collocando questo trio in un asse regolatorio coerente.

In modelli di senescenza indotti dagli agenti chemioterapici etoposide e doxorubicina, il silenziamento di YIF1A ha attenuato significativamente il fenotipo senescente — inclusi la riduzione della colorazione SA-β-galattosidasi, la diminuzione dei livelli di p21 e p16 e una minore secrezione di fattori SASP. Il significato evolutivo di questa via è stato validato in <em>C. elegans</em>: i vermi privi di <em>yif-1</em> (l'ortologo di YIF1A) vivevano più a lungo dei controlli di tipo selvatico, mentre i vermi che sovraesprimevano <em>yif-1</em> presentavano un'aspettativa di vita ridotta; effetti che risultavano epistatici rispetto ai componenti della via di mTORC1.

Questi risultati stabiliscono un nodo regolatorio specifico del Golgi per mTORC1 e l'invecchiamento, fino ad ora non riconosciuto, con YIF1A al vertice di una cascata proteotica (YIF1A → RNF126 → degradazione di G3BP1/2 → destabilizzazione di TSC1/2 → attivazione di Rheb → mTORC1). Gli autori propongono YIF1A come potenziale bersaglio terapeutico per le patologie correlate all'età, sebbene la traduzione in ambito clinico richieda ulteriori e sostanziali approfondimenti.