I GLP-1RA Superano gli Inibitori SGLT2 nella Protezione Cardiaca nel Diabete di Tipo 2

Gli eventi cardiovascolari avversi maggiori—tra cui infarto miocardico non fatale, ictus non fatale e morte cardiovascolare—rappresentano la principale causa di mortalità in eccesso negli adulti con diabete di tipo 2 (T2D). Sebbene i trial sugli esiti cardiovascolari abbiano dimostrato che i GLP-1RA e gli inibitori SGLT2 riducono i MACE rispetto al placebo, esistono pochi trial testa a testa che confrontino direttamente queste classi di farmaci, e la maggior parte delle analisi osservazionali precedenti ha fatto ricorso a metodi soggetti a confondimento e bias.

Lo studio ha arruolato 296.676 adulti con T2D provenienti da sei grandi sistemi sanitari integrati statunitensi (Kaiser Permanente Northern and Southern California, Kaiser Permanente Hawaii, Geisinger, Henry Ford Health e HealthPartners) che avevano iniziato una delle quattro classi di farmaci ipoglicemizzanti tra il 2014 e il 2021. È stato applicato un framework di emulazione del trial a una coorte analitica principale di 241.981 pazienti (età media 57,2 anni; 54,3% di sesso maschile). L'endpoint primario era un endpoint MACE composito. In modo cruciale, le analisi hanno utilizzato il targeted learning—un approccio di inferenza causale doubly-robust potenziato dal machine learning—per tenere conto del confondimento variabile nel tempo, dell'interruzione del trattamento, del crossover e del bias da attrito, superando i principali limiti dei lavori osservazionali precedenti.

Nelle analisi aggiustate, il rischio MACE cumulativo a 2,5 anni era più basso con l'uso prolungato di GLP-1RA, seguito dagli inibitori SGLT2, dalle sulfoniluree e dagli inibitori DPP4. La differenza di rischio nel confronto tra inibitori DPP4 e sulfoniluree era dell'1,9% (IC 95%, 1,1%–2,7%), a favore delle sulfoniluree. La differenza di rischio nel confronto tra inibitori SGLT2 e GLP-1RA era dell'1,5% (IC 95%, 1,1%–1,9%), a favore dei GLP-1RA. Queste differenze assolute sono clinicamente significative su scala di popolazione.

Le analisi dell'eterogeneità degli effetti del trattamento hanno rivelato che il vantaggio dei GLP-1RA rispetto agli inibitori SGLT2 era più pronunciato nei pazienti con malattia cardiovascolare aterosclerotica (ASCVD) al basale, insufficienza cardiaca, età pari o superiore a 65 anni, o compromissione renale lieve-moderata. È importante sottolineare che negli adulti di età inferiore a 50 anni non è stato rilevato alcun beneficio cardiovascolare significativo dei GLP-1RA rispetto agli inibitori SGLT2. Le differenze di rischio in tutti i confronti erano direzionalmente coerenti, ma di entità inferiore nei pazienti senza ASCVD accertata.

Tra le limitazioni si annoverano il confondimento residuo insito nei dati osservazionali nonostante la rigorosità metodologica, le potenziali differenze non misurate nella gravità della malattia tra i pazienti che iniziano le diverse classi di farmaci, e il fatto che le analisi sull'esposizione prolungata potrebbero non riflettere pienamente i pattern di aderenza nella pratica reale. Ciononostante, la scala, il rigore metodologico e le analisi complete per sottogruppi rendono questo studio una delle analisi di efficacia comparativa testa a testa più informative mai condotte sui farmaci ipoglicemizzanti per gli esiti cardiovascolari. I risultati supportano la prioritizzazione dei GLP-1RA—e secondariamente degli inibitori SGLT2—in particolare nei pazienti con T2D ad alto rischio, evidenziando al contempo che il beneficio relativo varia in modo significativo in base al profilo del paziente.