I farmaci GLP-1 per la perdita di peso associati a gravi danni ai nervi in una nuova revisione sistematica

Gli agonisti del recettore GLP-1 e i farmaci duali GIP/GLP-1 hanno trasformato il trattamento dell'obesità. Un sondaggio statunitense del 2025 ha rilevato che circa il 12% degli adulti ne aveva provato uno. Con la diffusione del loro uso sono comparse segnalazioni di danno ai nervi periferici, per lo più dal 2024. La neuropatia legata alla perdita di peso non è una novità: Paget descrisse il piede cadente dopo un dimagrimento nel 1876. Se i farmaci moderni aumentino il rischio, e in che modo, non era chiaro.

Questa revisione preregistrata (PROSPERO) ha seguito le linee guida PRISMA e ha consultato PubMed, Embase e CINAHL fino a giugno 2026. Ha riguardato i farmaci GLP-1, tirzepatide, gli inibitori di SGLT2, fentermina, bupropione, topiramato e orlistat. Due autori hanno vagliato in modo indipendente 2.510 record e hanno individuato 19 studi: 31 casi singoli (24 dagli Stati Uniti, 5 dall'Australia) e una coorte della Mayo Clinic di 103 persone. La qualità dei casi era da moderata ad alta (punteggio JBI medio 6,0). L'insorgenza dei sintomi entro 12 mesi dall'inizio del trattamento è stata considerata potenzialmente causale.

Tra i 31 casi, 18 erano uomini e 13 donne, con un'età mediana di 55 anni. La perdita di peso mediana è stata di 20,4 kg (21,8% del peso iniziale), a un ritmo di 3,7 kg al mese. I sintomi sono comparsi in mediana 150 giorni dopo l'inizio. Semaglutide o tirzepatide rappresentavano l'83% dei casi e il 67% aveva prediabete o diabete. L'HbA1c basale mediana era 9,3%, con una riduzione mediana di 4,7 punti. L'esordio è stato subacuto in 18 casi e acuto in 10. Nessun caso riguardava fentermina, bupropione, topiramato od orlistat.

Le presentazioni erano varie. La neuropatia del nervo peroneo (piede cadente) era la più frequente (n=10), indolore in nove casi, con intrappolamento a livello del collo del perone agli studi di conduzione nervosa. Tre casi gestiti in modo conservativo sono guariti completamente entro 1-4 mesi. La neuropatia da radicoloplessopatia lombosacrale (n=9) esordiva tipicamente con dolore improvviso seguito da debolezza alle gambe, e gli steroidi hanno dato un beneficio parziale. La polineuropatia simmetrica distale (n=7) causava intorpidimento dipendente dalla lunghezza dei nervi. Tra i casi singoli figuravano una sindrome di Guillain-Barré, un quadro grave di encefalopatia di Wernicke con carenza di tiamina e B12, e una rapida progressione di SLA. Nella coorte della Mayo Clinic, 77 persone avevano una neuropatia peroneale e 26 una radicoloplessopatia lombosacrale. Hanno perso in mediana rispettivamente 18,1 kg e 22,7 kg. La perdita di peso percentuale era maggiore nel gruppo con neuropatia peroneale (p<0,001).

Gli autori privilegiano un meccanismo multifattoriale rispetto alla tossicità diretta del farmaco. Obesità e diabete possono lasciare i nervi vulnerabili, e una rapida correzione della glicemia può innescare infiammazione, danno vascolare e stress ossidativo, come nella neuropatia indotta dal trattamento nel diabete. La perdita di grasso attorno alla testa del perone elimina l'ammortizzazione naturale, e le carenze di micronutrienti possono aumentare il rischio. I farmaci GLP-1 stessi potrebbero essere neuroprotettivi. Le biopsie nervose in casi correlati mostrano infiltrati infiammatori e danno ai microvasi.

Il messaggio pratico è la prevenzione: garantire un apporto nutrizionale adeguato ed evitare una perdita di peso e una riduzione dell'HbA1c ultrarapide, soprattutto nelle persone con diabete o prediabete. Poiché si tratta per lo più di case report, l'incidenza non può essere stimata e il danno nervoso è probabilmente raro. Spesso mancavano i dettagli sul trattamento, le dosi e il follow-up. Servono studi prospettici per definire ritmi sicuri di perdita di peso e di correzione glicemica.