I farmaci GLP-1 potrebbero ridurre il rischio di cancro al fegato agendo sulle cause metaboliche all'origine della malattia

Il carcinoma epatocellulare (HCC) è il tumore primitivo del fegato più comune e la quarta causa di morte per cancro a livello mondiale. Con il calo delle epatiti virali, la malattia metabolica ne sta prendendo il posto. La steatosi epatica associata a disfunzione metabolica (MASLD) colpisce quasi un quarto degli adulti e supera il 60% di prevalenza nel diabete di tipo 2 (T2D), che di per sé comporta un rischio di HCC da due a tre volte più alto. Molti tumori correlati alla MASLD insorgono in fegati non cirrotici, e questo complica la sorveglianza. Per questo le strategie di prevenzione sono particolarmente preziose.

Questa revisione narrativa ha cercato su PubMed, fino a maggio 2026, studi randomizzati, coorti osservazionali, emulazioni di trial target, metanalisi e studi meccanicistici sugli agonisti del recettore del GLP-1 (GLP-1RA) nel T2D e nella MASLD, con particolare attenzione all'HCC e agli esiti epatici. Gli autori riassumono le evidenze dei trial, riportano in tabella i dati del mondo reale e delle metanalisi e discutono i meccanismi e i bisogni ancora insoddisfatti.

Le evidenze dei trial sono incoraggianti nelle fasi più precoci della malattia. Nel trial LEAN, liraglutide ha aumentato la risoluzione istologica della steatoepatite, sebbene gli effetti sulla fibrosi siano stati modesti. Semaglutide ha migliorato la risoluzione della steatoepatite nella fase II, e la dose di 2,4 mg a settimana ha prodotto un beneficio istologico significativo nei pazienti con fibrosi F2-F3 nella fase III. Nella cirrosi compensata, invece, semaglutide non ha migliorato la fibrosi né risolto la steatoepatite. I GLP-1RA hanno inoltre ridotto il grasso epatico misurato con MRI-PDFF, le aminotransferasi e marcatori di fibrosi come ELF, FAST e PRO-C3.

I dati del mondo reale sull'HCC sono più variabili. Un'emulazione di trial target su 103.627 pazienti con T2D e MASLD ha riscontrato un HR per HCC di 0,53 (0,39-0,71) e un HR per cirrosi di 0,91 (0,86-0,96) rispetto agli inibitori della DPP-4. Rispetto all'insulina, gli HR per HCC erano circa 0,27-0,34 nella coorte di Wang. Un'analisi su 5.296 pazienti con cirrosi da MASLD ha riportato un HR per HCC di 0,37 (0,20-0,63). Le analisi aggregate sono state discordanti: Shabil (oltre 5,3 milioni di pazienti) ha trovato un HR di 0,41 (0,28-0,55), Pasta 0,42 (0,19-0,93) e Dalbeni 0,60 (0,41-0,88). Celsa (HR 0,82; 0,61-1,11) e Li (0,72; 0,38-1,38) non hanno raggiunto la significatività.

Il farmaco di confronto conta moltissimo. Rispetto agli inibitori di SGLT2, i GLP-1RA hanno ridotto un composito di eventi epatici avversi maggiori (HR 0,84; 0,73-0,97) ma non l'HCC (HR 0,94; 0,63-1,42), e una coorte coreana non ha trovato differenze nella scompenso epatico (HR 0,93; 0,76-1,14). Rispetto a metformina, inibitori della DPP-4, sulfoniluree o tiazolidinedioni, la coorte di Wang ha riscontrato HR per HCC prossimi a 1,0. Il beneficio sembra più marcato nei pazienti senza cirrosi. Nella metanalisi di Dalbeni, l'HR per HCC non cirrotico era 0,41, ma 0,93 nel sottogruppo non cirrotico specifico per MASLD. Le coorti con cirrosi sono discordanti, con Kanwal che riporta un HR per HCC di 1,41 (0,69-2,90).

Dal punto di vista meccanicistico, si ritiene che i benefici siano in gran parte indiretti: minore insulino-resistenza e iperinsulinemia, ridotta lipotossicità, minore infiammazione e fibrogenesi, migliore dialogo tra tessuto adiposo e fegato e soppressione delle vie che favoriscono i tumori. Gli autori concludono che i GLP-1RA sono promettenti agenti in grado di modificare la malattia, ma che causalità ed efficacia nella prevenzione dell'HCC richiedono studi prospettici dedicati, e che le associazioni osservazionali possono riflettere fattori di confondimento, follow-up brevi e un numero basso di eventi.