I farmaci GLP-1 riducono il grasso, ma le prove sulla perdita di massa muscolare restano inconcludenti

Gli agonisti del recettore GLP-1 e i farmaci a doppio meccanismo sulle incretine, come semaglutide e tirzepatide, producono oggi una perdita di peso consistente e duratura, il che solleva una domanda cruciale per gli anni di vita in salute: quale tessuto si sta perdendo? I clinici temono la sarcopenia, ma la massa magra misurata con DXA comprende anche acqua corporea, tessuto connettivo e massa degli organi, quindi un calo della massa magra non equivale a perdita di muscolo. Inoltre, l'obesità stessa peggiora la qualità muscolare attraverso l'infiltrazione di grasso, per cui la composizione corporea potrebbe migliorare anche quando il tessuto magro assoluto diminuisce. Gli studi precedenti spesso non distinguevano chiaramente questi aspetti.

Questa revisione sistematica con metanalisi secondo PRISMA 2020, registrata in PROSPERO (CRD420261411693), ha cercato su PubMed, Embase e Cochrane CENTRAL fino a maggio 2026. Da 3.427 record sono stati rimossi 1.187 duplicati e 2.240 sono stati sottoposti a screening. Dei 131 report a testo integrale valutati, 19 studi sono stati inclusi. Gli autori hanno suddiviso gli esiti in quattro domini: adiposità, quantità muscolare (indicatori basati sulla massa magra), qualità muscolare e peso corporeo. Le analisi primarie hanno considerato un esito per studio per dominio, con modelli a effetti casuali REML, correzione di Hartung-Knapp e g di Hedges.

Solo tre studi comparativi hanno contribuito all'analisi primaria sull'adiposità: un sottostudio DXA su retatrutide, il sottostudio DXA di SURMOUNT-1 su tirzepatide (n=160) e un sottostudio su semaglutide contro canagliflozin (n=114). Ciascuno ha mostrato una maggiore riduzione di grasso con la terapia basata su GLP-1. La stima combinata, tuttavia, ha evidenziato un'eterogeneità sostanziale e un intervallo di confidenza che includeva il valore nullo. Lo studio su semaglutide contro canagliflozin è stato il principale responsabile dell'eterogeneità. Le analisi leave-one-out hanno modificato le stime combinate, come atteso con così pochi studi.

La quantità muscolare si basava su soli due studi comparativi ed è risultata molto eterogenea e imprecisa. La qualità muscolare non ha potuto essere combinata perché gli studi usavano metodi di imaging, sedi anatomiche e metriche diversi. Le evidenze narrative includevano grasso e volume muscolare della coscia misurati con risonanza magnetica con liraglutide (n=128), grasso intramuscolare misurato con risonanza magnetica con tirzepatide contro insulina degludec (n=246), attenuazione basata su TC in 241 utilizzatori di semaglutide, e angolo di fase e forza di presa in coorti più piccole. Le analisi esplorative a braccio singolo hanno mostrato in modo coerente una riduzione di adiposità e peso, mentre le variazioni della quantità muscolare sono state variabili.

La certezza GRADE è risultata bassa per l'adiposità e molto bassa per la quantità muscolare, con declassamento per incoerenza, imprecisione e, per il muscolo, per indirettezza. Gli autori sostengono che le riduzioni della massa magra non vadano equiparate alla sarcopenia, poiché forza e prestazione fisica hanno maggiore rilevanza clinica. Alcuni studi inclusi suggeriscono una ridotta infiltrazione di grasso nel muscolo nonostante la perdita di massa magra. Tuttavia, le evidenze non permettono di escludere una perdita muscolare clinicamente rilevante nelle persone più suscettibili.

I principali limiti sono il numero ridotto di studi comparativi, gli esiti basati su indicatori indiretti, il rischio di bias per lo più serio nei disegni osservazionali e a braccio singolo, e l'assenza di una valutazione formale del bias di pubblicazione. I risultati servono a generare ipotesi. Sono necessari studi comparativi più ampi, con valutazioni standardizzate di quantità e qualità muscolare, forza e prestazione fisica.