I farmaci GLP-1 e GIP rimodellano il cuore in modo diverso a seconda del sesso e del peso corporeo

Le terapie a base di incretine hanno trasformato il trattamento dell'obesità e del diabete, ma i loro effetti cardiovascolari diretti rimangono ancora parzialmente compresi — in particolare per quanto riguarda l'agonismo del recettore GIP (GIPR), più recente e controverso rispetto all'agonismo del recettore GLP-1 (GLP-1R). Con l'ingresso nell'uso clinico di doppi agonisti come il tirzepatide, comprendere in che modo ciascun recettore agisca individualmente sul cuore è importante per la sicurezza a lungo termine e l'ottimizzazione terapeutica.

Ricercatori dell'Università di Lund hanno somministrato agonisti selettivi del GIPR o del GLP-1R a topi maschi e femmine magri e con obesità indotta dalla dieta, tramite infusione continua per un mese. Le dosi variavano da 0,1 a 1,0 mg/kg/day negli animali magri; i topi obesi hanno ricevuto una dose efficace di 0,8 mg/kg/day dopo due mesi di alimentazione con dieta ad alto contenuto di grassi. La caratterizzazione cardiovascolare ha incluso la misurazione della pressione arteriosa con metodo tail-cuff, risonanza magnetica cardiaca, test metabolici e biomarcatori plasmatici di stress cardiaco (ST2 e NT-proBNP).

Nei topi magri, l'agonismo del GIPR ha aumentato in modo dose-dipendente il volume telediastolico — il cuore si è lievemente dilatato — mentre l'agonismo del GLP-1R ha aumentato la massa ventricolare sinistra telediastolica nei maschi. Si tratta di pattern di rimodellamento strutturalmente divergenti. Nessuno dei due farmaci ha elevato ST2 o NT-proBNP, indicando un rimodellamento in assenza di evidente stress miocardico. Nei topi obesi, entrambi i farmaci hanno ridotto la pressione arteriosa media e migliorato la funzione sistolica: il GIPR ha prevalentemente aumentato il volume ventricolare nei maschi e il GLP-1R ha aumentato la massa nelle femmine. NT-proBNP è diminuito con entrambi i trattamenti, coerentemente con un miglioramento delle condizioni di carico cardiaco, mentre ST2 era in larga misura influenzato dalla dieta ad alto contenuto di grassi in sé.

Le implicazioni si estendono ai doppi agonisti come il tirzepatide, che attivano entrambe le vie simultaneamente; questi dati suggeriscono la possibilità di effetti cardiaci additivi, opposti o modulati dal sesso a seconda dello stato metabolico del paziente. Tuttavia, poiché questo studio ha testato ciascun recettore separatamente, gli effetti dei doppi agonisti non possono essere dedotti direttamente.

Avvertenze principali: si tratta di uno studio a breve termine su topi, e la traduzione dei risultati all'essere umano richiede cautela. Il riassunto è basato unicamente sull'abstract.