Le Cellule Gliali Trasferiscono i Mitocondri ai Neuroni per Prevenire la Neuropatia Periferica

I neuroni sensoriali periferici nei gangli della radice dorsale (DRG) affrontano una sfida bioenergetica straordinaria: i loro assoni possono estendersi per oltre 100 cm, richiedendo un approvvigionamento mitocondriale continuo e robusto, lontano dal corpo cellulare. La disfunzione mitocondriale è stata a lungo implicata nelle neuropatie periferiche causate dal diabete e dalla chemioterapia, tuttavia i meccanismi con cui i neuroni mantengono riserve mitocondriali adeguate sono rimasti poco compresi.

Questo studio fondamentale pubblicato su Nature da Ji e colleghi della Duke University rivela che le cellule gliali satellite (SGC)—glia specializzata che avvolge strettamente i corpi cellulari dei neuroni sensoriali dei DRG—donano attivamente mitocondri ai neuroni. Utilizzando co-colture in vitro, tessuto DRG whole-mount ex vivo e modelli murini in vivo, il gruppo ha dimostrato il trasferimento direzionale di mitocondri dalle SGC ai neuroni. Il trasferimento è stato visualizzato mediante SGC marcate con MitoTracker co-coltivate con neuroni di topi reporter Trpv1:Ai9, con l'83,3% dei neuroni che riceveva mitocondri gliali. Sono stati osservati nanotubi tunneling (TNT) di lunghezza superiore a 30 μm che fungevano da ponte tra SGC e neuroni, trasportando mitocondri nel loro lume.

La microscopia elettronica a scansione e a trasmissione di tessuto DRG murino e umano ha confermato la presenza di strutture ultrastrutturali simili a TNT tra SGC e neuroni nel tessuto nativo, contenenti rigonfiamenti vescicolari compatibili con le dimensioni mitocondriali. Dal punto di vista meccanicistico, il trasferimento richiedeva la proteina motore non convenzionale MYO10, altamente espressa nelle SGC. Il blocco genetico o farmacologico della formazione dei TNT (mediante citocalasina B o Y-27632) o l'inibizione delle giunzioni gap (carbenoxolone) hanno ridotto significativamente il trasferimento mitocondriale. L'inibizione del trasferimento in topi altrimenti sani ha determinato perdita di fibre nervose intraepidermiche, riduzione della densità mitocondriale nei neuroni dei DRG e sviluppo di comportamenti indicativi di dolore neuropatico—dimostrando che il trasferimento mitocondriale basale dalla glia ai neuroni è fisiologicamente essenziale.

Il sequenziamento dell'RNA a singolo nucleo e l'ibridazione in situ di tessuto DRG umano hanno confermato un'elevata espressione di MYO10 specificamente nelle SGC umane. In modo sorprendente, le SGC isolate dai DRG di donne e uomini con diabete hanno mostrato un'espressione di MYO10 marcatamente ridotta e una capacità diminuita di trasferire mitocondri ai neuroni. Il trasferimento adottivo di SGC umane sane nel DRG murino ha ripristinato la densità delle fibre nervose e le soglie del dolore in maniera MYO10-dipendente, indicando una strategia terapeutica trasferibile alla pratica clinica. È stato inoltre riscontrato che il trasferimento dipende dall'attività neuronale, poiché la tetrodotossina (TTX) ha soppresso il trasferimento mitocondriale senza influenzare i tassi di formazione dei TNT.

Questo studio ridefinisce radicalmente il ruolo della glia periferica, trasformandola da cellule di supporto passive a donatrici attive di mitocondri, e implica che il trasferimento mitocondriale alterato dalla glia ai neuroni rappresenti un meccanismo finora non riconosciuto nella neuropatia diabetica delle piccole fibre. I risultati aprono nuove possibilità per il trattamento della neuropatia periferica attraverso il potenziamento della capacità di trasferimento mitocondriale delle SGC.