La Ghrelina Mostra Risultati Promettenti Contro l'Alzheimer e il Parkinson negli Studi su Animali

Ghrelin, un peptide oressigenico di 28 aminoacidi secreto principalmente dallo stomaco, è noto da lungo tempo come "ormone della fame" per il suo ruolo nella stimolazione dell'appetito, nel rilascio dell'ormone della crescita e nell'omeostasi energetica. Nell'ultimo decennio, tuttavia, un crescente corpus di evidenze precliniche ha messo in luce potenti proprietà neuroregenerative e neuroprotettive mediate dal recettore dei secretagoghi dell'ormone della crescita 1a (GHS-R1a), espresso nell'ippocampo e nell'ipotalamo. Questa revisione sistematica è la prima a sintetizzare in modo esaustivo tali evidenze sia per la malattia di Alzheimer (AD) che per la malattia di Parkinson (PD), due delle condizioni neurodegenerative più diffuse e gravose a livello mondiale, che colpiscono rispettivamente circa 50 milioni e 1 milione di persone nel Regno Unito e negli Stati Uniti combinati.

Seguendo le linee guida PRISMA, i ricercatori hanno effettuato ricerche su Embase, Cochrane e Medline dal gennaio 2010 al luglio 2023 senza restrizioni linguistiche, ottenendo 648 record iniziali. Dopo la rimozione dei duplicati, lo screening di titoli e abstract e la valutazione del testo completo, sono stati inclusi 14 studi su animali — 8 focalizzati sull'AD e 6 sul PD. Si trattava interamente di esperimenti su roditori (topi o ratti, inclusi ceppi wild-type, transgenici e specifici modelli di malattia). Le dimensioni del campione variavano da 18 a 60 animali per studio, con la maggior parte compresa tra 18 e 36. La patologia della malattia è stata indotta mediante iniezione stereotassica di neurotossine (ad esempio, Aβ 1-42, 6-OHDA, MPTP) oppure attraverso l'utilizzo di modelli transgenici consolidati. Il rischio di bias è stato valutato con lo strumento SYRCLE; la maggior parte dei domini è stata classificata come "poco chiara" a causa di una rendicontazione insufficiente delle procedure di randomizzazione e cecità.

Per l'AD, gli otto studi inclusi hanno mostrato in modo coerente che la somministrazione di AG — per via periferica o centrale — riduceva il carico di placche di beta-amiloide (Aβ), diminuiva la tau iperfosforilata e i grovigli neurofibrillari, migliorava la plasticità sinaptica ippocampale e potenziava le prestazioni nei compiti di memoria spaziale, come il Morris Water Maze. Diversi studi hanno riportato riduzioni statisticamente significative del deposito di Aβ e miglioramenti nei punteggi cognitivi (p < 0,05 in tutti gli studi che riportavano tali dati). Uno studio ha evidenziato che AG upregolava significativamente l'espressione del fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF) nell'ippocampo, un mediatore chiave della neurogenesi. È importante sottolineare che la forma non acilata (UAG) non mostrava affinità di legame per GHS-R1a nel tessuto cerebrale e non produceva effetti neuroprotettivi comparabili in questi modelli.

Per il PD, i sei studi inclusi hanno dimostrato che AG preservava i neuroni dopaminergici positivi alla tirosina idrossilasi (TH) nella sostanza nera e attenuava la deplezione di dopamina striatale indotta da 6-OHDA o MPTP. Gli effetti neuroprotettivi erano più pronunciati quando la ghrelin veniva somministrata nelle fasi precoci della malattia, prima che si verificasse una perdita neuronale significativa. Le valutazioni della funzione motoria — incluse le prestazioni al rotarod e i test del palo — hanno mostrato miglioramenti significativi negli animali trattati con ghrelin rispetto ai controlli con veicolo (p < 0,05 negli studi che riportavano tali dati). Uno studio sudcoreano ha rilevato che il trattamento con un agonista di GHS-R1a nelle fasi precoci del PD recuperava circa il 30–40% dei neuroni dopaminergici che altrimenti sarebbero andati persi.

Un limite farmacologico critico è la rapida degradazione in vivo della ghrelin: più della metà dell'AG somministrato viene des-ottanoilato entro 6 ore nel siero umano, a un tasso di 0,019 ± 0,001 μmol·min⁻¹·mL⁻¹, da enzimi tra cui la butirrilcolinesterasi e la carbossil-esterasi. Inoltre, la proteolisi avviene in cinque siti di clivaggio identificati in omogenati di stomaco, fegato e rene entro sole 2 ore. Questa breve emivita rappresenta una sfida importante per la traduzione dei risultati animali all'uso umano. Gli autori sostengono che lo sviluppo di agonisti di GHS-R1a metabolicamente stabili o di sistemi di somministrazione ottimizzati (ad esempio, nanoparticelle, formulazioni a rilascio prolungato) costituisce il passo successivo fondamentale. La completa assenza di sperimentazioni cliniche sull'uomo rappresenta la lacuna più significativa nella base di evidenze, e gli autori invocano esplicitamente la conduzione di trial ben disegnati di Fase I/II prima che possano essere formulate raccomandazioni cliniche.