Primo Trial sull'Uomo del Vaccino rVSV contro la Febbre di Lassa: Sicurezza e Forte Risposta Immunitaria Confermate

La febbre di Lassa, causata da almeno sette linee filogenetiche del virus Lassa (LASV), è una malattia virale emorragica stagionale endemica dell'Africa occidentale, con potenziale pandemico sottolineato dai recenti focolai in Nigeria e dai casi importati in Europa e negli Stati Uniti. Nonostante si stimino migliaia di morti all'anno, non esiste un vaccino autorizzato. Questo studio di Fase 1 rappresenta la valutazione critica del primo uso nell'uomo di rVSVΔG-LASV-GPC, un vettore ricombinante competente per la replicazione del virus della stomatite vescicolare in cui il gene della glicoproteina dell'involucro VSV è sostituito dal complesso glicoproteico LASV—lo stesso concetto di piattaforma utilizzato per ERVEBO, il vaccino contro l'Ebola approvato da FDA/EMA.

Il trial randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo e a scalare di dose ha arruolato 114 adulti sani (53 in tre siti negli Stati Uniti, 61 in Liberia) di età compresa tra 18 e 50 anni, tra luglio 2021 e dicembre 2023. I partecipanti hanno ricevuto dosi singole intramuscolari di 2×10⁴, 2×10⁵, 2×10⁶ o 2×10⁷ PFU, o due dosi di 2×10⁷ PFU separate da 6–20 settimane, o placebo corrispondente (rapporto attivo:placebo di 4:1). Gli endpoint primari erano sicurezza e tollerabilità; gli endpoint secondari includevano IgG specifiche per LASV-GPC, anticorpi neutralizzanti pseudovirus, risposte delle cellule T e diffusione del vaccino in plasma, urina e saliva.

Il profilo di sicurezza è risultato accettabile. Le reazioni locali erano da lievi a moderate e poco frequenti (tenerezza e dolore nel sito di iniezione erano i più comuni). La reattogenicità sistemica era dose-dipendente: eventi di Grado 3—principalmente malessere, mialgia, brividi, mal di testa e febbre—si sono verificati nel 25,6% dei partecipanti statunitensi nei gruppi a dose più alta (Gruppi 4A/4B), risolvendosi tipicamente entro 1–5 giorni. Notoriamente, la reattogenicità è apparsa più lieve dopo la seconda dose nel Gruppo 4B. Non sono stati riportati eventi avversi gravi correlati al vaccino, né artrite, né eruzioni cutanee, né eventi avversi di particolare interesse (nuova perdita uditiva ≥30 dB). Solo un AE non sollecitato è stato valutato come probabilmente correlato al vaccino (AST elevata transitoria). Non sono state rilevate particelle infettive di rVSVΔG-LASV-GPC in plasma, urina o saliva, un risultato critico per la biosicurezza di un vettore competente per la replicazione.

L'immunogenicità è stata robusta e ampia. Tra i vaccinati statunitensi, il 97,7% ha sviluppato IgG specifiche per LASV-GPC, con l'88,1% che ha risposto entro il giorno 29. Le risposte erano durature e cross-reattive tra le comuni linee LASV II, III e IV nei test di neutralizzazione. Sono state inoltre indotte risposte delle cellule T (IFNγ ELISpot). Nei partecipanti liberiani—molti dei quali avevano potenziale esposizione precedente a LASV (screening tramite NP IgM/IgG ELISA)—i modelli di immunogenicità erano coerenti con i risultati statunitensi. Una seconda dose nel Gruppo 4B non ha aumentato sostanzialmente i livelli di anticorpi già elevati, suggerendo che una singola dose alta potrebbe essere sufficiente.

Questi risultati stabiliscono un profilo beneficio-rischio favorevole per rVSVΔG-LASV-GPC e supportano la progressione verso trial di efficacia nelle popolazioni endemiche per Lassa. La capacità del vaccino di indurre immunità cross-lineage è particolarmente promettente data la diversità genetica di LASV. Le principali limitazioni includono la piccola dimensione del campione, la natura esplorativa del trial (non progettato per testare ipotesi), una popolazione prevalentemente giovane e sana, e l'assenza di correlati di protezione—che rimangono indefiniti per la febbre di Lassa.