FGF21 collega la nutrizione precoce alla salute metabolica e alla longevità per tutta la vita

<p>FGF21 è un ormone prodotto principalmente nel fegato. È stato clonato nel 2000 ed è oggi riconosciuto come un regolatore centrale del metabolismo del glucosio, dei lipidi e dell'energia. I topi che lo sovraesprimono vivono più a lungo e resistono all'obesità indotta dalla dieta, e sono in corso sperimentazioni di farmaci basati su FGF21 per l'obesità e la malattia del fegato grasso. Questa revisione narrativa pubblicata su Advances in Nutrition esamina come FGF21 e alimentazione si influenzino a vicenda, con particolare attenzione alla crescita nei primi anni di vita e alla programmazione metabolica.</p>

<p>Gli autori confrontano innanzitutto gli effetti nei roditori e nell'uomo. Nei roditori, FGF21 è un potente insulino-sensibilizzante: aumenta l'assorbimento di glucosio nel tessuto adiposo bianco e bruno e nel muscolo, sopprime la produzione epatica di glucosio, favorisce la sopravvivenza delle cellule beta e riduce l'infiammazione del tessuto adiposo. Nell'uomo, una metanalisi degli studi sugli analoghi di FGF21 non ha rilevato alcun effetto significativo sulla glicemia a digiuno o sull'HbA1c. L'insulina a digiuno è diminuita, ma l'indice HOMA non è migliorato. Gli effetti sui lipidi sono stati più marcati e sono comparsi nel giro di pochi giorni: trigliceridi e LDL più bassi, HDL più alto.</p>

<p>Gli effetti sul fegato sono stati il segnale clinico più chiaro. Dodici settimane di efruxifermin hanno ridotto il grasso epatico fino al 72% nelle persone con MASH. La perdita di peso è stata incostante. LY2405319 e PF-05231023 hanno prodotto una perdita dal 2% al 6% in 4-5 settimane, mentre pegbelfermin ed efruxifermin non hanno prodotto una perdita significativa, probabilmente a causa di una riduzione dell'assunzione di cibo e non della termogenesi osservata nei topi. L'obesità aumenta i livelli circolanti di FGF21, il che suggerisce uno stato di resistenza a FGF21. FGF21 trasmette il segnale tramite FGFR1c e β-Klotho e modula mTOR in modo specifico per tessuto: lo sopprime negli epatociti ma lo attiva negli adipociti.</p>

<p>L'aspetto legato alla longevità deriva dai topi transgenici. Livelli elevati di FGF21 alterano l'asse epatico ormone della crescita/IGF-1 e imitano i topi nani di Ames, che sono più piccoli ma hanno un invecchiamento metabolico migliore e vivono più a lungo. Il prezzo potrebbe essere a carico dello scheletro. L'eccesso di FGF21 riduce la massa ossea nei topi, e le femmine in allattamento con un aumento di 2,4 volte di FGF21 hanno perso il 10% della densità minerale ossea. I dati sull'osso nell'uomo sono incoerenti. Conta anche il sesso. I roditori maschi rispondono più intensamente a FGF21, e gli estrogeni ne stimolano l'espressione tramite il recettore epatico per gli estrogeni α. Nelle donne in perimenopausa con obesità e sindrome metabolica, FGF21 era circa 2,5 volte più alto rispetto alle donne con BMI normale.</p>

<p>Alimentazione e FGF21 si influenzano reciprocamente. Le diete povere di proteine e ricche di carboidrati e gli zuccheri semplici inducono fortemente FGF21. Amido, saccarosio, glucosio e fruttosio lo aumentano tutti, e l'amido resistente ha prodotto un aumento di 5 volte rispetto all'amido nativo nei topi. FGF21 agisce poi sull'ipotalamo con un meccanismo di retroazione negativa: riduce l'assunzione di zuccheri, dolcificanti non calorici e alcol, e aumenta quella di proteine e acqua. Non modifica direttamente l'assunzione di grassi. Nelle persone, 75 g di glucosio o fruttosio aumentano FGF21 in acuto, con il fruttosio che causa un picco più rapido e più breve. Le prove dirette nell'uomo sulla preferenza per i macronutrienti sono limitate principalmente ad associazioni con varianti genetiche.</p>

<p>Per quanto riguarda i primi anni di vita, l'abstract riporta che la crescita lineare del lattante è inversamente correlata a FGF21 circolante. Nei topi, i lipidi del latte materno inducono FGF21 dopo la nascita, attivando forse la termogenesi. I bambini di 9-16 anni nati da madri con diabete gestazionale avevano un FGF21 inferiore di circa il 31%, inversamente correlato alla massa grassa. Gli autori ipotizzano che un elevato apporto proteico nel lattante sopprima FGF21 e fornisca un meccanismo per l'ipotesi della proteina precoce. Le principali cautele sono che la maggior parte delle prove meccanicistiche proviene dai roditori, che i dati nell'uomo sono in gran parte osservazionali e che il legame con i primi anni di vita resta da verificare.</p>