Il Ormone FGF21 Protegge dall'Influenza Attivando i Circuiti Cerebrali Noradrenergici

L'infezione influenzale non scatena soltanto risposte immunitarie, ma provoca anche profondi cambiamenti metabolici: anoressia, perdita di peso e pericolose cadute della temperatura corporea. Questo studio, pubblicato su PNAS, rivela che l'ormone FGF21, prodotto dal fegato, svolge un ruolo protettivo critico in questo contesto, agendo attraverso un circuito cerebrale noradrenergico finora sottovalutato.

Utilizzando un modello murino di influenza, i ricercatori hanno dimostrato che i livelli plasmatici di FGF21 e l'mRNA epatico di <em>Fgf21</em> aumentano entrambi in modo marcato durante l'infezione, raggiungendo il picco nel periodo in cui i topi iniziano a riprendersi (giorni 7–12 post-inoculazione). Un dato cruciale: questa induzione di FGF21 non era una conseguenza della ridotta assunzione di cibo. I topi non infetti alimentati con la stessa quantità perdevano un peso corporeo analogo, ma non mostravano alcun aumento di FGF21 né ipotermia, dimostrando che è l'infezione virale in sé a determinare la risposta ormonale.

L'importanza funzionale di FGF21 endogeno è stata confermata nei topi knockout <em>Fgf21</em>−/−, che dopo la sfida con il virus influenzale hanno mostrato cali più marcati e prolungati dell'assunzione di cibo, del peso corporeo e della temperatura rispetto ai controlli wild-type, pur con tassi di sopravvivenza simili. Il gruppo di ricerca ha poi impiegato una strategia di knockout condizionale, eliminando βKlotho — il corecettore obbligato di FGF21, codificato da <em>Klb</em> — specificamente nei neuroni noradrenergici (topi <em>Klb</em>^<em>Dbh</em>). Questi animali hanno riprodotto il peggioramento della tolleranza metabolica osservato nei knockout totali di FGF21 e, dato ancora più rilevante, hanno mostrato una sopravvivenza significativamente ridotta. La carica virale polmonare e un'ampia profilazione delle citochine non hanno evidenziato differenze significative tra i genotipi, indicando che FGF21 migliora la tolleranza alla malattia — non l'eliminazione del virus né la difesa immunitaria classica.

Dal punto di vista meccanicistico, i topi <em>Klb</em>^<em>Dbh</em> infettati con influenza presentavano al giorno 12 post-infezione un'espressione significativamente inferiore dei geni termogenici (<em>Ucp1</em>, <em>Cidea</em>) nel tessuto adiposo bruno (BAT) rispetto ai controlli. In esperimenti separati condotti sui topi <em>Dbh</em>^<em>Camk2a</em> — privi della sintesi di norepinefrina nei neuroni Camk2a+ — la somministrazione farmacologica di FGF21 non riusciva ad aumentare il consumo di ossigeno, confermando che gli effetti di FGF21 sul dispendio energetico richiedono una neurotrasmissione noradrenergica intatta. L'effetto termogenico era più pronunciato durante il ciclo buio (fase attiva). Nel complesso, i dati supportano un modello in cui FGF21 segnala ai neuroni noradrenergici — tra cui quelli del locus coeruleus — per stimolare la termogenesi del BAT e il dispendio energetico durante l'infezione.

Sul piano traslazionale, la FGF21 sierica risultava significativamente elevata in 27 pazienti influenzali ricoverati al pronto soccorso rispetto a 10 controlli sani; questa associazione rimaneva significativa anche dopo correzione per l'effetto confondente dell'età mediante regressione robusta per eteroschedasticità. Questi risultati collocano FGF21 come segnale ormonale di stress conservato durante l'influenza sia nell'uomo che nel topo, aprendo la stimolante possibilità che gli analoghi di FGF21 — diversi dei quali sono già in sviluppo clinico per le malattie epatiche metaboliche — possano essere riproposti per migliorare gli esiti dell'influenza.