I padri in terapia con valproato presentano un rischio genetico più elevato per l'epilessia, che potrebbe spiegare i risultati relativi ai disturbi del neurosviluppo nei figli

Il valproato è un farmaco antiepilettico molto efficace, ma i suoi noti effetti teratogeni nelle donne in gravidanza hanno alimentato una crescente preoccupazione riguardo all'esposizione paterna durante la spermatogenesi. Nel 2024, il PRAC dell'Agenzia Europea per i Medicinali ha raccomandato misure precauzionali per gli uomini in terapia con valproato, dopo che uno studio scandinavo aveva riportato un'incidenza di disturbi del neurosviluppo (NDD) nei loro figli superiore del 50% rispetto ai figli di uomini in terapia con lamotrigina o levetiracetam (HR aggiustato 1,50, IC 95% 1,09–2,08). Tuttavia, uno studio danese non ha riscontrato tale rischio e il meccanismo biologico sottostante è rimasto poco chiaro. Questo studio norvegese si è proposto di determinare se una suscettibilità genetica condivisa — piuttosto che l'esposizione al farmaco in sé — potesse spiegare le associazioni riportate.

I ricercatori hanno attinto al Norwegian Mother, Father, and Child Cohort Study (MoBa), uno studio di coorte prospettico di popolazione con oltre 114.500 bambini. Dopo aver ristretto l'analisi ai padri con dati genotipici, nati vivi e epilessia autodichiarata, sono stati definiti quattro gruppi: uso paterno di valproato (n=41), uso di lamotrigina/levetiracetam (n=37), uso di altri farmaci antiepilettici (n=80) e controlli sani della popolazione generale (n=54.752). I punteggi di rischio poligenico (PRS) per l'epilessia, l'ADHD e l'ASD sono stati calcolati con il metodo LDpred2-auto applicato a statistiche riassuntive di ampi GWAS; i punteggi standardizzati hanno consentito confronti diretti tra i gruppi.

Il risultato principale è stato di notevole rilievo: i padri in terapia con valproato presentavano PRS per l'epilessia significativamente più elevati rispetto a quelli in terapia con lamotrigina o levetiracetam (differenza media: 0,66, IC 95%: 0,21–1,11, p≈0,005), ad altri farmaci antiepilettici (differenza media: 0,41, IC 95%: 0,02–0,81, p≈0,04) e ai controlli sani (differenza media: 0,85, IC 95%: 0,54–1,15, p=5,8×10⁻⁸). Ciò indica che gli uomini a cui viene prescritto il valproato portano un carico genetico ereditato sostanzialmente maggiore per l'epilessia — probabilmente perché il valproato viene preferenzialmente utilizzato per fenotipi epilettici più gravi o farmacoresistenti, che a loro volta presentano un carico poligenico più elevato.

Nonostante questa differenza genetica, non sono state riscontrate associazioni robuste tra il gruppo di utilizzo paterno di farmaci antiepilettici e gli esiti del neurosviluppo nei figli, in relazione a sei caratteristiche misurate tra i 6 mesi e gli 8 anni di età: iperattività, disattenzione, difficoltà linguistiche, difficoltà motorie, comportamenti ripetitivi e comunicazione sociale. Dopo correzione per test multipli (25 test, FDR<0,05), nessuna differenza significativa è sopravvissuta. Analogamente, il PRS paterno per l'epilessia non è risultato significativamente associato agli esiti del neurosviluppo nei figli, sebbene lo studio fosse verosimilmente sottodimensionato per questa analisi, data la ridotta numerosità dei gruppi esposti ai farmaci antiepilettici.

Un risultato secondario di particolare interesse è stata la significativa sovrapposizione genetica tra gli SNP ponderati nel primo percentile dei tre PRS. Un test di permutazione (10.000 iterazioni) ha identificato 428 geni condivisi tra i PRS per epilessia, ADHD e ASD (p≈0,0001), arricchiti per pathway del neurosviluppo che includono la segnalazione sinaptica e lo sviluppo neuronale. Questa sovrapposizione genomica fornisce una base meccanicistica per spiegare perché i padri con epilessia grave — per i quali è più probabile che venga prescritto il valproato — possano avere figli con un rischio elevato di NDD indipendentemente dall'esposizione al farmaco, semplicemente in ragione dell'architettura genetica ereditata.

La principale implicazione dello studio è che i precedenti studi osservazionali, che confrontavano i figli esposti al valproato con quelli di padri in terapia con lamotrigina/levetiracetam, potrebbero essere stati confusi dal diverso carico genetico dei padri stessi. Clinici e organismi regolatori dovrebbero valutare attentamente questo fattore di confondimento genetico prima di limitare l'accesso al valproato per gli uomini, tenuto conto in particolare della sua importanza clinica nell'epilessia farmacoresistente. Gli autori auspicano studi di maggiori dimensioni, dotati di dati genetici, che consentano di distinguere adeguatamente gli effetti del farmaco dalla suscettibilità ereditata.