La proteina del tessuto adiposo PCPE-1 promuove la rigidità cardiaca nell'invecchiamento e nell'obesità

L'insufficienza cardiaca con frazione di eiezione preservata (HFpEF) — caratterizzata da un ventricolo sinistro rigido e poco rilassante nonostante una normale forza di pompa — è un'epidemia in crescita con opzioni terapeutiche estremamente limitate. La fibrosi miocardica è centrale nella sua patologia, eppure nessuna terapia mirata alla fibrosi è stata validata. Questo studio si è proposto di identificare nuovi mediatori farmacologicamente accessibili della fibrosi cardiaca originati dal tessuto adiposo bruno (BAT), un organo sempre più riconosciuto come hub metabolico ed endocrino.

Tramite sequenziamento bulk dell'RNA del BAT di topi giovani (3 mesi) rispetto a topi anziani (19 mesi) a dieta normale, i ricercatori hanno identificato il procollagen C-endopeptidase enhancer-1 (PCPE-1) — codificato dal gene Pcolce — come una delle proteine secrete più fortemente sovraregolate con l'invecchiamento. PCPE-1 potenzia la clivazione enzimatica dei propeptidi C del procollagene, una fase limitante nel processo di assemblaggio del collagene fibrillare. I database di single-cell RNA-seq hanno confermato che PCPE-1 è espresso preferenzialmente nelle cellule staminali mesenchimali del BAT, e gli adipociti bruni differenziati mostravano livelli di Pcolce più elevati rispetto ai fibroblasti cardiaci.

Dal punto di vista meccanicistico, il BAT invecchiato presentava disfunzione mitocondriale (rigonfiamento, perdita delle creste), elevati livelli di specie reattive dell'ossigeno (ROS), danno ossidativo al DNA (8-OHdG, γH2AX) e attivazione del complesso trascrizionale c-Fos/c-Jun (AP-1). In vitro, l'esposizione di adipociti bruni differenziati a doxorubicina o perossido di idrogeno ha replicato questa cascata e aumentato l'espressione di Pcolce — un effetto bloccato dall'inibizione di AP-1. Ciò contrasta con la via ER stress/IRE1/JNK precedentemente identificata come promotrice di PCPE-1 nell'obesità, indicando che distinti stimoli a monte convergono sullo stesso nodo AP-1.

Nelle coorti umane, i livelli circolanti di PCPE-1 aumentavano con l'età ed erano significativamente elevati nei pazienti ospedalizzati con HFpEF rispetto agli individui con frazione di eiezione preservata ma senza HFpEF. La regressione multipla ha confermato che l'età — e non l'indice di massa corporea o le comuni comorbilità — è il predittore indipendente dei livelli plasmatici di PCPE-1. In modelli murini di HFpEF obeso, sia il knockout (KO) sistemico di PCPE-1 che il KO specifico per il BAT hanno migliorato la fibrosi ventricolare sinistra e la disfunzione diastolica senza influenzare il peso corporeo né la funzione sistolica. In modo cruciale, il KO sistemico di PCPE-1 ha migliorato anche la disfunzione diastolica associata all'invecchiamento nei topi a dieta normale. Al contrario, la sovraespressione di PCPE-1 specifica per il BAT ha aggravato la fibrosi cardiaca e la disfunzione diastolica, stabilendo un nesso causale.

Questi risultati identificano PCPE-1 come un fattore circolante profibro­tico di derivazione dal BAT che collega i due principali fattori di rischio per l'HFpEF — invecchiamento e obesità — alla rigidità cardiaca attraverso segnalazioni distinte ma convergenti. Considerato il limitato panorama terapeutico per l'HFpEF, PCPE-1 rappresenta un bersaglio terapeutico di grande interesse, con il BAT che costituisce una fonte a monte accessibile e suscettibile di intervento tessuto-specifico.