Il trasportatore NAD delle cellule adipose SLC25A51 guida l'invecchiamento metabolico e l'obesità

NAD (nicotinamide adenine dinucleotide) è una delle molecole più studiate nella scienza della longevità, ma la maggior parte delle ricerche si è concentrata sui suoi ruoli citoplasmatici. Questo studio sposta l'attenzione su una questione critica ma poco esplorata: come fa il NAD a entrare nei mitocondri, e cosa succede quando questo processo si deteriora con l'età?

Ricercatori dell'Università di Keio e di istituzioni giapponesi collaboranti hanno studiato SLC25A51, un trasportatore mitocondriale di NAD scoperto di recente, specificamente negli adipociti (cellule adipose). Hanno innanzitutto confermato che l'espressione di SLC25A51 diminuisce con l'invecchiamento sia nel tessuto adiposo umano che in quello murino — un risultato che collega direttamente il trasportatore alla biologia dell'invecchiamento.

Per verificare il nesso causale, il team ha creato due nuovi modelli murini: uno privo di SLC25A51 specificamente nelle cellule adipose (ASKO) e uno che lo sovraesprime (ASLO). I topi ASKO hanno mostrato livelli mitocondriali di NAD drasticamente ridotti nel tessuto adiposo e hanno sviluppato un insieme marcato di problemi metabolici — obesità, intolleranza al glucosio, resistenza all'insulina, iperinsulinemia, dislipidemia ed epatosteatosi — che rispecchiano la sindrome metabolica osservata negli esseri umani che invecchiano. Dal punto di vista meccanicistico, la perdita del trasportatore ha compromesso la respirazione mitocondriale, ridotto l'ossidazione degli acidi grassi e soppresso la secrezione di adiponectina.

Al contrario, i topi ASLO con livelli elevati di SLC25A51 erano protetti dall'obesità e dalla resistenza all'insulina indotte dall'invecchiamento, fornendo una forte evidenza che il mantenimento del trasporto mitocondriale di NAD nel tessuto adiposo esercita un effetto protettivo sul metabolismo.

Questi risultati hanno implicazioni significative per le strategie di potenziamento del NAD. Le attuali strategie di intervento come NMN e NR aumentano il NAD citoplasmatico, ma il trasporto mitocondriale potrebbe richiedere che il trasportatore SLC25A51 sia funzionante. Se il trasportatore viene downregolato con l'età, le strategie di integrazione potrebbero aggirare parzialmente il compartimento più critico. Le terapie future mirate all'espressione o all'attività di SLC25A51 nel tessuto adiposo potrebbero rappresentare un approccio più preciso per contrastare l'invecchiamento metabolico.