L'invecchiamento biologico accelerato segue una curva J invertita per il rischio di incontinenza da stress nelle donne

L'incontinenza urinaria (IU) colpisce milioni di donne in tutto il mondo, eppure la maggior parte delle ricerche la collega all'età cronologica — una variabile fissa. Questo studio ha posto una domanda più concreta: il ritmo dell'invecchiamento biologico, indipendentemente dagli anni di calendario, determina il rischio di IU, e se sì, che forma assume tale relazione?

Utilizzando i dati NHANES dal 2005 al 2010 e dal 2015 al 2018, i ricercatori hanno arruolato 8.561 donne di età pari o superiore a 20 anni. Sono stati calcolati tre indicatori concettualmente distinti dell'invecchiamento biologico: PhenoAge (PA), derivato da nove biomarcatori ematochimici e modellato sulla probabilità di sopravvivenza; il Metodo Klemera-Doubal (KDM), un algoritmo che combina l'analisi dei biomarcatori basata sulla regressione; e la Disregolazione Omeostatica (HD), fondata sulla teoria della distanza di Mahalanobis. I sottotipi di IU — da sforzo (SUI), da urgenza (UUI) e mista (MUI) — sono stati valutati tramite questionario standardizzato. La regressione LASSO ha identificato 12 covariate (tra cui razza, istruzione, ipertensione, BMI, fumo, alcol, ALP, colesterolo totale, stato menopausale, parti vaginali e nascite vive) per l'aggiustamento completo. La regressione logistica multivariabile e le spline cubiche ristrette (RCS) sono stati i principali strumenti analitici.

PA e KDM erano entrambi significativamente e positivamente associati a tutti e tre i sottotipi di IU, mentre HD non ha mostrato associazioni significative. Il risultato più rilevante riguardava la forma della relazione dose-risposta: per SUI, sia PA che KDM hanno evidenziato una relazione a J invertita. Il rischio aumentava ripidamente fino a un punto di flesso di PA di circa 43,6 e di KDM di circa 34,7, per poi stabilizzarsi o diminuire a età biologiche più avanzate. Per UUI e MUI, KDM ha mostrato relazioni a U invertita (punto di flesso UUI ~40,7; punto di flesso MUI ~40,5). Il terzo quartile di PA e KDM conferiva le più elevate probabilità di SUI (PA Q3: OR=1,58, IC 95% 1,33–1,88; KDM Q3: OR=1,39, IC 95% 1,20–1,62). Un'età biologica più avanzata era inoltre associata a episodi di IU più gravi e frequenti. I risultati sono stati coerenti nelle analisi ponderate e dopo l'imputazione multipla per i dati mancanti.

Le analisi per sottogruppi hanno mostrato che le associazioni erano robuste nella maggior parte degli strati demografici, ma si attenuavano man mano che si accumulavano i fattori di rischio riproduttivi (gravidanze, parti vaginali) — suggerendo che, una volta predominanti i danni al pavimento pelvico di origine ostetrica, l'invecchiamento biologico spiega una quota aggiuntiva di varianza inferiore. Le analisi di mediazione hanno verificato se i livelli di steroidi sessuali o l'α-Klotho (una proteina anti-invecchiamento) mediassero il legame tra invecchiamento e IU; nessuno dei due è emerso come mediatore significativo, lasciando irrisolto il meccanismo d'azione. Gli autori propongono che il rimodellamento della matrice extracellulare indotto dalla senescenza cellulare, la perdita di collagene e lo squilibrio MMP/TIMP nei tessuti del pavimento pelvico rappresentino plausibili meccanismi biologici.

La forma a J invertita per SUI è particolarmente degna di nota perché rispecchia i risultati di studi epidemiologici che mostrano come la prevalenza di SUI raggiunga il picco nella mezza età per poi stabilizzarsi nelle donne più anziane — un andamento osservato negli studi sull'età cronologica, ma non spiegato. Le donne biologicamente più vecchie a età cronologiche più giovani potrebbero essere esposte a un rischio sproporzionatamente elevato, rendendo l'età biologica un indicatore più sensibile per lo screening e l'intervento rispetto all'anno di nascita. Rallentare l'invecchiamento biologico attraverso interventi sullo stile di vita, metabolici o farmacologici potrebbe teoricamente ritardare o ridurre l'insorgenza dell'IU, sebbene la causalità non possa essere stabilita da dati trasversali.