La proteina FAM134C Frena la Segnalazione BMP Distruggendo il Suo Recettore tramite l'Autofagia

La segnalazione del BMP (proteina morfogenetica ossea) controlla l'omeostasi tissutale in molteplici sistemi d'organo, e la sua disregolazione è alla base di difetti dello sviluppo, malattie gastrointestinali e cancro. Sebbene gli antagonisti extracellulari e gli Smad inibitori intracellulari siano consolidati regolatori negativi, non era noto se le vie lisosomiali-autofagiche degradassero direttamente i recettori BMP per modulare l'intensità della segnalazione.

Lo studio è partito dall'osservazione che la privazione di aminoacidi o l'inibizione di mTOR (Torin1, Rapamycin) sopprimevano l'attività del reporter Id1-luc indotta da BMP e riducevano i livelli proteici di BMPR1A, mentre l'attivazione di mTOR (MHY1485) produceva l'effetto opposto. Questi risultati hanno indicato il rilevamento dei nutrienti e il flusso autofagico come potenziali modulatori della disponibilità del recettore BMP a monte.

Attraverso approcci proteomici e di co-immunoprecipitazione, gli autori hanno identificato FAM134C come partner di legame diretto di BMPR1A. FAM134C, un membro della famiglia di proteine reticolari FAM134/RETREG canonicamente nota per l'ER-phagy, è risultato co-localizzare con BMPR1A negli autofagosomi LC3-positivi. La sovraespressione di FAM134C riduceva i livelli proteici di BMPR1A e attenuava la fosforilazione di Smad1/5 indotta da BMP; al contrario, il knockdown o il knockout di FAM134C elevava l'abbondanza di BMPR1A e potenziava le risposte BMP. In modo cruciale, la mutazione del motivo LIR (regione di interazione con LC3) di FAM134C aboliva la sua interazione con LC3 e impediva la degradazione di BMPR1A, confermando che il reclutamento nell'autofagosoma è meccanisticamente necessario. Gli inibitori chimici dell'autofagia e il knockdown dei componenti centrali della macchina autofagica ATG5 e Beclin-1 recuperavano similmente BMPR1A dalla degradazione mediata da FAM134C. È importante sottolineare che FAM134C è risultato agire a livello della membrana plasmatica e negli endosomi — non esclusivamente all'ER — rappresentando una funzione non canonica, indipendente dall'ER-phagy.

In vivo, i topi con knockout di FAM134C mostravano livelli marcatamente elevati di BMPR1A e una segnalazione BMP/Smad iperattiva specificamente nelle cellule epiteliali intestinali. Ciò si traduceva in deficit funzionali: la formazione di organoidi intestinali era compromessa e il recupero delle cripte intestinali dopo lesioni indotte da radiazioni o da DSS risultava ritardato rispetto ai controlli wild-type. Questi fenotipi venivano recuperati dall'inibizione della via BMP, confermando la specificità sul bersaglio.

Nel complesso, lo studio stabilisce FAM134C come recettore dell'autofagia selettiva che controlla l'intensità e la durata della segnalazione BMP prendendo di mira BMPR1A per la degradazione autofagica — indipendentemente dal suo classico ruolo nell'ER-phagy. Questo posiziona FAM134C come un importante gatekeeper fisiologico dell'omeostasi della nicchia delle cellule staminali intestinali e delle risposte rigenerative, con potenziale rilevanza per le malattie infiammatorie intestinali, il cancro del colon-retto e altre patologie correlate al BMP.