L'esercizio fisico combinato con un inibitore della NAMPT elimina l'amiloide e riduce l'infiammazione cerebrale nei topi con Alzheimer

La nicotinamide fosforibosiltransferasi (NAMPT) è l'enzima limitante della velocità nella via di recupero del NAD+ e un regolatore chiave sia del metabolismo energetico cellulare che della neuroinfiammazione. Nella malattia di Alzheimer (AD), un'alterata omeostasi del NAD+ contribuisce alla disfunzione mitocondriale, allo stress ossidativo e all'attivazione microgliale cronica. Questo studio ha esaminato se la combinazione di esercizio aerobico con FK866, un inibitore selettivo di NAMPT, potesse sfruttare in modo sicuro le proprietà antinfiammatorie della soppressione di NAMPT evitandone gli svantaggi metabolici nel modello murino APP/PS1 di AD.

I topi APP/PS1 di sei mesi presentavano una marcata anomalia di NAMPT cellulo-tipo-specifica: la NAMPT neuronale era ridotta mentre quella microgliale era elevata. Questo schema era associato a uno squilibrio del NAD+, a una pronunciata attivazione neuroinfiammatoria, a un deterioramento strutturale e funzionale dei mitocondri, a un aumento del carico di beta-amiloide (Aβ) e a deficit di apprendimento e memoria. Cinque gruppi di topi maschi (controlli di tipo selvatico, AD-soluzione salina, AD-esercizio, AD-FK866 e AD-esercizio+FK866) hanno seguito un intervento di 12 settimane a partire dai 3 mesi di età. L'esercizio consisteva in una corsa su tapis roulant a intensità moderata a 12 m/min, 45 min/sessione, 5 giorni/settimana. FK866 veniva somministrato per via intraperitoneale a 1 mg/kg a giorni alterni.

FK866 da solo ha prodotto miglioramenti solo limitati e insufficienti nell'intero fenotipo patologico dell'AD. Al contrario, l'esercizio aerobico da solo ha migliorato sostanzialmente il deterioramento cognitivo, ridotto il carico di placche Aβ, soppresso la neuroinfiammazione e migliorato l'integrità mitocondriale e la funzione bioenergetica. È importante sottolineare che l'esercizio ha mantenuto l'omeostasi del NAD+ ippocampale anche in condizioni di inibizione di NAMPT, suggerendo che l'esercizio attivi vie biosintetiche del NAD+ alternative o compensatorie.

L'intervento combinato di esercizio più FK866 ha superato l'esercizio da solo su diversi indici specifici: i marcatori di patologia Aβ, la segnalazione neuroinfiammatoria, i parametri di stress ossidativo e gli indicatori di danno mitocondriale hanno mostrato ulteriori miglioramenti. Dal punto di vista meccanicistico, questi benefici additivi sono sembrati collegati alla sovraregolazione di NMNAT3 (un enzima biosintetico alternativo del NAD+) e alla ridotta espressione di CD38 e PARP1, due principali enzimi consumatori di NAD+ che guidano la deplezione neuroinfiammatoria del NAD+ nel cervello affetto da AD.

Questi risultati stabiliscono l'esercizio aerobico come un intervento fisiologico sistemico capace di sostenere la resilienza metabolica del NAD+, creando così un ambiente permissivo in cui l'inibizione di NAMPT può esercitare effetti antinfiammatori senza aggravare i deficit mitocondriali o energetici. Lo studio fornisce una base meccanicistica per la combinazione dell'esercizio con interventi farmacologici mirati nelle strategie di trattamento dell'AD, sebbene la traduzione ai pazienti umani richieda ulteriori indagini.