L'enzima epigenetico METTL3 accelera l'invecchiamento articolare silenziando un gene chiave della mitofagia

L'osteoartrite dell'articolazione temporomandibolare (TMJOA) è una malattia articolare degenerativa prevalente che colpisce l'8–16% della popolazione mondiale, causando dolore e compromissione funzionale. Le terapie attuali sono in gran parte sintomatiche e comportano significativi effetti collaterali o rischi chirurgici. Questo studio ha cercato di identificare un meccanismo molecolare che colleghi la modificazione epigenetica dell'RNA, il controllo della qualità mitocondriale e l'invecchiamento cellulare nelle cellule del rivestimento sinoviale dell'articolazione.

Utilizzando un modello animale di TMJOA nel ratto con iniezione di iodoacetato di sodio (MIA), i ricercatori hanno confermato il deterioramento strutturale dell'osso subcondrale (riduzione di BV/TV e Tb.Th, aumento di Tb.Sp), la perdita di proteoglicani cartilaginei, l'aumento dei punteggi OARSI e l'aumentata espressione di citochine infiammatorie (IL-1β, TNF-α, IL-6) nel tessuto sinoviale. In modo significativo, i tessuti sinoviali dei ratti con TMJOA hanno mostrato elevati livelli di proteina METTL3, aumento della metilazione globale m6A, marcatori di senescenza più elevati (p16INK4a, attività β-galattosidasi) e mitofagia compromessa (ridotta co-localizzazione LC3B/TOMM20, p62 mitocondriale elevata, mitocondri frammentati, ridotto potenziale di membrana mitocondriale).

I fibroblasti simil-sinoviociti (FLS) primari isolati da ratti con TMJOA hanno riprodotto questi risultati in vitro: marcatori di senescenza sovraregolati (p21, p16INK4a, DcR2), squilibrio della dinamica mitocondriale (Drp1 elevata, Mfn2 ridotta), mitofagia compromessa e livelli aumentati di METTL3/m6A. Questi FLS derivati da TMJOA hanno inoltre indotto la degradazione della cartilagine in co-coltura con condrociti articolari umani, come evidenziato dalla sovraregolazione di ADAMTS5 e MMP13 e dalla sottoregolazione del Collagene II. Un modello di senescenza indotta da bleomicina (BLM) in FLS umani (hFLS) ha validato questi risultati e ha dimostrato che il BLM sottoregola specificamente PINK1 e Parkin tra i componenti della via della mitofagia.

Dal punto di vista meccanicistico, il silenziamento di METTL3 negli hFLS trattati con BLM ha aumentato la stabilità dell'mRNA di PINK1 attraverso una ridotta modificazione m6A sul trascritto di PINK1, incrementando i livelli proteici di PINK1, ripristinando il flusso della mitofagia e riducendo i marcatori di senescenza cellulare. Lo studio stabilisce quindi un asse in cui METTL3 elevato → aumento di m6A sull'mRNA di PINK1 → ridotta stabilità di PINK1 → mitofagia PINK1/Parkin compromessa → accumulo di mitocondri disfunzionali → senescenza degli FLS → infiammazione articolare e distruzione della cartilagine mediate dal SASP. L'iniezione di FLS senescenti in ratti SD sani ha accelerato le alterazioni articolari patologiche, dimostrando direttamente che la senescenza degli FLS è sufficiente a promuovere la progressione della TMJOA in vivo.

Questi risultati individuano in METTL3 un bersaglio epigenetico farmacologicamente accessibile nella TMJOA e implicano più in generale la metilazione dell'RNA nella regolazione della senescenza cellulare attraverso le vie di controllo della qualità mitocondriale.