L'accelerazione dell'età epigenetica predice il declino cognitivo nei sopravvissuti al cancro infantile

Oltre 500.000 sopravvissuti a un cancro infantile vivono negli Stati Uniti, e più del 40% presenta compromissioni neurocognitive persistenti a lungo dopo la fine del trattamento. I domini più colpiti — attenzione, memoria, velocità di elaborazione e funzione esecutiva — sono gli stessi vulnerabili all'invecchiamento accelerato e alla demenza. Sebbene le terapie dirette al sistema nervoso centrale (SNC) siano fattori di rischio ben consolidati, anche i sopravvissuti che non hanno ricevuto trattamenti mirati al cervello mostrano tassi elevati di compromissione cognitiva. Questo studio ha indagato se due biomarcatori ben validati dell'invecchiamento biologico — l'accelerazione dell'età epigenetica (EAA) e la lunghezza media dei telomeri leucocitari (mLTL) — possano contribuire a spiegare e prevedere questo carico cognitivo nella sopravvivenza a lungo termine.

I ricercatori hanno attinto alla St. Jude Lifetime Cohort (SJLIFE), una coorte di sopravvissuti adulti seguiti in modo prospettico e trattati presso il St. Jude Children's Research Hospital. Un totale di 1.413 sopravvissuti (tempo medio dalla diagnosi: ~26 anni; età media alla valutazione: ~35 anni) e 282 controlli della comunità hanno eseguito test neuropsicologici completi insieme alla valutazione di biomarcatori ematici. I partecipanti sono stati stratificati in base al fatto di aver ricevuto terapia diretta al SNC (n=750, prevalentemente sopravvissuti alla leucemia linfoblastica acuta nel 77% dei casi) o terapia non diretta al SNC (n=663, prevalentemente linfoma di Hodgkin nel 32% dei casi). L'EAA è stata derivata da cinque orologi epigenetici: Horvath, Hannum, PCPhenoAge, PCGrimAge e DunedinPACE. I residui di mLTL sono stati calcolati in modo analogo tramite regressione sull'età cronologica.

Tra i sopravvissuti trattati con terapia diretta al SNC, un'EAA più elevata misurata tramite PCGrimAge era significativamente associata a prestazioni peggiori in più domini neurocognitivi, tra cui attenzione sostenuta, velocità di elaborazione e funzioni esecutive (tutti p<0,05). DunedinPACE — che misura il ritmo dell'invecchiamento piuttosto che l'età biologica in un punto fisso — ha mostrato associazioni altrettanto ampie con gli stessi domini nei sopravvissuti trattati al SNC. È importante sottolineare che, tra i sopravvissuti non trattati al SNC, l'EAA di PCGrimAge ha mostrato associazioni simili su più domini, mentre DunedinPACE era specificamente collegato alla variabilità dell'attenzione (p<0,05). Al contrario, i residui di mLTL non erano significativamente associati ad alcun esito neurocognitivo in nessuno dei due gruppi, suggerendo che questi due biomarcatori dell'invecchiamento catturino processi biologici distinti con diversa rilevanza cognitiva.

L'orologio di seconda generazione PCGrimAge e la misura del ritmo di invecchiamento di terza generazione DunedinPACE hanno costantemente superato gli orologi di prima generazione (Horvath, Hannum) e PCPhenoAge nel predire la funzione neurocognitiva, evidenziando che gli orologi addestrati a prevedere morbilità e mortalità — piuttosto che semplicemente l'età cronologica — sono più informativi per gli esiti funzionali. Le dimensioni dell'effetto erano modeste ma clinicamente significative, considerata la dimensione del campione e il fatto che i sopravvissuti siano stati valutati in media 26 anni dopo la diagnosi; ciò suggerisce che l'EAA stabilita dal trattamento oncologico persiste e porta con sé conseguenze cognitive durature.

Dal punto di vista della scienza della longevità, questi risultati sono significativi per diverse ragioni. In primo luogo, estendono le associazioni EAA-cognizione — precedentemente documentate principalmente in popolazioni anziane non oncologiche — a una coorte più giovane che sperimenta un invecchiamento precoce. In secondo luogo, poiché le modificazioni epigenetiche sono potenzialmente reversibili, gli orologi EAA potrebbero fungere da biomarcatori di efficacia negli studi clinici su interventi neurocognitivi — dietetici, farmacologici o comportamentali — progettati per rallentare l'invecchiamento biologico nei sopravvissuti. Il disegno trasversale dello studio limita l'inferenza causale, e i fattori di selezione nella disponibilità dei biomarcatori potrebbero aver introdotto qualche distorsione, ma l'ampia dimensione del campione e la batteria neuropsicologica completa rafforzano la fiducia nei risultati.