L'enzima CTSL attiva una segnalazione aberrante di Notch1 che accelera l'invecchiamento arterioso e la formazione di placche

L'aterosclerosi, il processo di indurimento e restringimento delle arterie che è alla base della maggior parte degli infarti e degli ictus, è oggi sempre più riconosciuta come una malattia guidata non solo dal colesterolo, ma dalla biologia dell'invecchiamento stesso. La senescenza cellulare — uno stato in cui le cellule smettono di dividersi ma rimangono metabolicamente attive e pro-infiammatorie — si accumula nelle placche arteriose ed è ritenuta un acceleratore della progressione della malattia. Nonostante ciò, i meccanismi molecolari specifici che collegano le vie dell'invecchiamento alla formazione delle placche non sono ancora stati completamente definiti.

I ricercatori dell'Università di Pittsburgh si sono proposti di identificare il regolatore trascrizionale che connette la catepsina L (CTSL), una proteasi lisosomiale, al gene CUX1 e al suo effettore a valle p16INK4a, un noto induttore della senescenza cellulare. Precedenti analisi funzionali di studi di associazione sull'intero genoma avevano già implicato questo asse nell'aterosclerosi, ma la molecola di collegamento era sconosciuta.

Il gruppo di ricerca ha scoperto che Notch1 è un substrato diretto di CTSL. Aspetto cruciale: CTSL è in grado di scindere e attivare Notch1 senza alcun legame con un ligando, aggirando completamente il normale meccanismo recettore-ligando. Questo processo libera il dominio intracellulare di Notch1 (NICD), che forma un complesso con il fattore di trascrizione RBPJ nel nucleo per promuovere l'espressione di CUX1 e, di conseguenza, la senescenza dipendente da p16INK4a. Campioni di placche aterosclerotiche umane hanno evidenziato livelli elevati di CTSL e NICD insieme a un aumento dei marcatori di senescenza, confermando la rilevanza clinica di questa via.

Nei topi ApoE-knockout predisposti all'aterosclerosi, la delezione endoteliale di CUX1 ha bloccato la senescenza indotta da una dieta ricca di grassi nelle placche e ha riprodotto il fenotipo protettivo osservato quando CTSL o Notch1/RBPJ vengono inattivati: lesioni significativamente ridotte, fibre elastiche integre e diminuita infiltrazione di macrofagi.

Questi risultati identificano una via di attivazione non canonica e ligando-indipendente di Notch1 come motore centrale dell'invecchiamento vascolare e dell'aterosclerosi. L'asse CTSL–Notch1–CUX1–p16INK4a rappresenta una via della senescenza potenzialmente farmacologicamente aggredibile. Senolitici o inibitori mirati della scissione di CTSL o Notch1 potrebbero un giorno affiancare le terapie ipolipemizzanti per ridurre il rischio cardiovascolare nelle popolazioni anziane.