L'Enzima Ingegnerizzato Cancella per la Prima Volta i Danni Proteici Legati all'Età

<p>Uno dei problemi più ostici della biologia dell'invecchiamento è che alcune proteine — in particolare quelle del tessuto connettivo come il collagene — possono persistere nell'organismo per decenni e accumulare progressivamente danni chimici che il corpo non è in grado di riparare. Tra le alterazioni più dannose rientrano i prodotti finali di glicazione avanzata (AGEs), che si formano quando gli zuccheri si legano spontaneamente alle proteine e si stabilizzano chimicamente nel tempo. Gli AGEs irrigidiscono i tessuti, compromettono la funzione proteica e attivano recettori infiammatori, contribuendo alle malattie cardiovascolari, alle complicanze del diabete e all'invecchiamento tissutale in generale. Invertire questo danno è stato a lungo considerato uno dei problemi irrisolti più difficili della geroscienza.</p>

<p>Un nuovo studio pubblicato su <em>Nature Communications</em> riporta quella che potrebbe essere la prima inversione enzimatica riuscita di una specifica modificazione da AGE. Il bersaglio era la N-epsilon-carbossimetil-lisina (CML), un AGE comune che si forma sull'amminoacido lisina. Il gruppo di ricerca — composto da scienziati di Calico, Revel Pharmaceuticals e dell'Università del Colorado — ha cercato nei database di enzimi i candidati in grado di scindere la CML, individuando nelle glicina ossidasi un punto di partenza promettente, poiché la CML somiglia chimicamente alla glicina.</p>

<p>I candidati iniziali erano in grado di agire sulla CML libera, ma fallivano quando la CML era incorporata in una catena proteica, un limite critico per l'applicazione reale. Il team ha identificato un elemento strutturale che bloccava l'accesso enzimatico e ha utilizzato ricerche nei database assistite da AlphaFold su più di 44.000 candidati per trovare un enzima di partenza debole ma con attività rilevabile. Ha quindi applicato l'evoluzione diretta — collegando l'attività enzimatica alla sopravvivenza batterica nell'arco di cinque cicli di selezione — per ingegnerizzare progressivamente un enzima, denominato CMLase, capace di rimuovere la CML da proteine intatte.</p>

<p>Il CMLase finale ha rimosso con successo la CML da una proteina modificata completa (albumina sierica bovina), dimostrando la validità del principio per invertire questa classe di danni correlati all'età in un substrato proteico reale.</p>

<p>Pur trattandosi ancora di una fase precoce e non ancora testata in organismi viventi, questo lavoro stabilisce un quadro fondante per gli enzimi terapeutici che prendono di mira la glicazione proteica. Se traducibile nella biologia umana, tali strumenti potrebbero in futuro affrontare l'irrigidimento tissutale, l'infiammazione cronica e altri aspetti dell'invecchiamento guidati dagli AGEs.</p>