Empagliflozin Provoca un Raro Danno Epatico Colestatico in un Paziente Diabetico

La lesione epatica da farmaci (DILI) è una reazione avversa idiosincrasica e imprevedibile che può manifestarsi settimane o mesi dopo l'inizio di una terapia farmacologica. Può variare da elevazioni asintomatiche degli enzimi epatici fino all'insufficienza epatica acuta, e viene diagnosticata escludendo altre cause e applicando strumenti strutturati di valutazione della causalità. Con la crescente prescrizione degli inibitori SGLT2 come empagliflozin per il diabete di tipo 2 — e ora anche per lo scompenso cardiaco e la malattia renale cronica — è clinicamente importante comprendere il loro raro potenziale epatotossico.

Questo caso clinico portoghese descrive un uomo di 56 anni con diabete di tipo 2 e schizofrenia cronica, in terapia stabile con metformin, sitagliptin, clozapine, trihexyphenidyl e diazepam. Al suo schema terapeutico è stato aggiunto empagliflozin 10 mg una volta al giorno, e 36 giorni dopo il paziente si è presentato con una storia di 2 settimane di nausea, vomito, urine scure, feci pallide e ittero. L'esame obiettivo ha evidenziato sonnolenza, disidratazione, ittero e epatomegalia, senza stigmate di epatopatia cronica.

Gli esami di laboratorio hanno mostrato un quadro biochimico colestatico: ALT 258 U/L, AST 149 U/L, bilirubina totale 17,6 mg/dL, GGT 785 U/L e ALP 366 U/L. La coagulazione, l'albumina e la funzionalità renale erano nella norma. Il workup diagnostico completo — inclusi i pannelli per le epatiti virali (HAV, HBV, HCV, HEV, HIV, CMV, HSV-1/2, EBV), i marcatori autoimmuni (ANA, AMA, ASMA, anti-LKM) e gli screening metabolici — è risultato interamente negativo. La TC ha confermato epatomegalia e splenomegalia con colestasi intraepatica, in assenza di ostruzione biliare, calcoli o dilatazione dei dotti. La biopsia epatica percutanea eseguita al giorno 10 ha mostrato un danno colestatico acuto moderato con infiltrati infiammatori portali e reazione duttulare, compatibile con patologia da farmaci. I punteggi RUCAM (6), M&V (15) e Naranjo (7) hanno indicato tutti una DILI probabile da empagliflozin.

L'empagliflozin è stato prontamente sospeso. Il paziente ha sviluppato anche una grave iperlipidemia — verosimilmente secondaria all'evento epatico — e una polmonite nosocomiale da Pseudomonas aeruginosa, trattata con successo con piperacillin-tazobactam. Alla dimissione, avvenuta al giorno 34, la biochimica epatica aveva mostrato un netto miglioramento. Questo caso si aggiunge a un numero ridotto ma crescente di segnalazioni post-marketing che implicano gli inibitori SGLT2 nella DILI colestatica, inclusi casi analoghi con dapagliflozin in pazienti cirrotici e con empagliflozin in pazienti con NAFLD.

I meccanismi proposti per la DILI associata agli inibitori SGLT2 sono idiosincrasici e verosimilmente immunomediati, con un possibile coinvolgimento di una predisposizione genetica legata all'HLA. Non esiste un antidoto specifico; la sospensione del farmaco e la terapia di supporto rimangono il cardine della gestione clinica. I clinici che prescrivono empagliflozin — in particolare in pazienti con epatopatia preesistente — dovrebbero monitorare gli esami della funzionalità epatica nelle settimane successive all'inizio della terapia e mantenere un elevato indice di sospetto per la DILI qualora emergano caratteristiche colestasiche.