L'inibizione combinata di WEE1 e JAK si mostra promettente contro leucemie e linfomi a cellule T aggressivi

La maggior parte delle leucemie e dei linfomi a cellule T maturi (mTCL), tra cui i linfomi a cellule T periferici, la leucemia/linfoma a cellule T dell'adulto e la leucemia prolinfocitica a cellule T (T-PLL), ha una prognosi sfavorevole. La chemioterapia a base di antracicline o l'alemtuzumab guariscono solo una minoranza dei pazienti, e la malattia recidivata è particolarmente difficile da trattare. Servono quindi con urgenza strategie migliori, guidate dalle caratteristiche molecolari.

Il gruppo di ricerca ha costruito un database delle alterazioni genetiche di 1.825 pazienti con 10 sottotipi di mTCL, raccolte da pubblicazioni di riferimento. Lo ha poi annotato con lo strumento MTB-Report, un sistema bioinformatico sviluppato a Gottinga per supportare i molecular tumor board. TET2 è risultato il gene mutato più di frequente (19%), seguito da TP53, mentre i geni della via JAK/STAT (STAT3, STAT5B, JAK1, JAK3) erano alterati con frequenza. Lo strumento ha individuato potenziali terapie per il 60% dei pazienti, raccomandando 438 composti in 76 classi di farmaci. Gli inibitori di WEE1 si sono distinti come suggerimento in tutti i sottotipi.

Settanta farmaci candidati sono stati testati su 22 linee cellulari di mTCL caratterizzate dal punto di vista genetico. Le risposte sono state eterogenee, con risultati attesi come l'attività di crizotinib nel linfoma anaplastico a grandi cellule ALK-positivo. Gli inibitori di WEE1 (adavosertib) e di CHK1 (rabusertib) sono risultati citotossici in 20 linee su 22, in linea con un precedente screening CRISPR su scala genomica. Adavosertib ha causato accumulo in fase G2/M, ingresso prematuro in mitosi, riduzione della fosforilazione di CDC2 su Tyr15 e aumento di γH2AX e fosfo-RPA32, indicando stress replicativo e danno al DNA. La sensibilità non dipendeva dallo stato di TP53, ma era maggiore nelle cellule con alterazioni deleterie nei geni della risposta al danno al DNA (DDR) (ATM, NBN, ATR, CHEK1, RPA1, RPA2).

Negli screening di combinazione, ruxolitinib è stato il partner più solido di adavosertib, con sinergia in 3 linee su 4 e in circa due terzi delle 11 linee testate. La sinergia era più marcata nelle linee con alterazioni attivanti di JAK1/2/3 o con fosforilazione di STAT3. Ruxolitinib ha ridotto l'espressione dei gruppi di geni del ciclo cellulare, della replicazione del DNA e della DDR, ha indotto p27 e un arresto parziale in G1, e la combinazione ha aumentato la morte cellulare nelle fasi G1 e S. Il BH3 profiling ha mostrato un maggiore priming apoptotico e un maggiore rilascio di citocromo c con la combinazione. La sezione dei metodi descrive inoltre un modello di xenotrapianto MyLa e test ex vivo su 13 campioni di pazienti con T-PLL, e l'abstract riporta sinergia nei campioni primari di T-PLL.

Il lavoro offre un modello per testare l'associazione di inibizione di WEE1 e di JAK nei pazienti con segnalazione JAK/STAT alterata. Tra i limiti: il ricorso a linee cellulari, la ridotta numerosità dei campioni nei test ex vivo e l'assenza di dati clinici. Il testo fornito è troncato, quindi i risultati in vivo e sui campioni primari non possono essere valutati appieno in questa sede.