DoliClock Utilizza i Lipidi Cerebrali per Misurare l'Età Biologica e Rilevare l'Invecchiamento Accelerato

L'invecchiamento è il principale fattore di rischio per la maggior parte dei disturbi neurologici, eppure i meccanismi molecolari che collegano le variazioni lipidiche nel cervello all'invecchiamento biologico rimangono poco compresi. Questo studio colma tale lacuna introducendo DoliClock, il primo orologio biologico dell'invecchiamento basato sui lipidi, costruito a partire da tessuto della corteccia prefrontale umana, e offre una nuova prospettiva molecolare sull'invecchiamento cerebrale, distinta dagli approcci esistenti basati sulla metilazione del DNA o sulla trascrittomica.

I ricercatori hanno utilizzato un dataset lipidomicopost-mortem disponibile pubblicamente (Yu et al.) comprendente 242 campioni cerebrali che rappresentano 163 specie lipidiche. I campioni includevano 195 controlli neurologicamente sani e individui con schizofrenia (n=27), disturbo dello spettro autistico (n=15) e sindrome di Down (n=5). Ventisei modelli di machine learning sono stati valutati comparativamente su 100 iterazioni bootstrap; i modelli lineari, in particolare Elastic Net con caratteristiche lipidiche ridotte tramite PCA, hanno ottenuto le prestazioni migliori. Il modello finale DoliClock è stato addestrato esclusivamente su specie lipidiche dolichol utilizzando 10.000 iterazioni bootstrap stratificate per età, sesso ed etnia, con sesso, etnia e intervallo post-mortem inclusi come covariabili.

I lipidi dolichol — in particolare le varianti dolichol-19 e dolichol-20 — sono emersi come le caratteristiche maggiormente associate all'età. La loro concentrazione sommata ha mostrato un aumento quasi lineare con l'età cronologica, e la loro entropia di Shannon ha mostrato una correlazione con l'età pari a r=0,92 (P<0,001) quando calcolata in isolamento. L'entropia di Shannon dell'intero lipidoma è aumentata significativamente intorno ai 40–50 anni, suggerendo uno spostamento soglia nell'omeostasi lipidica nella mezza età, che riflette potenzialmente una disregolazione della via del mevalonato, che governa la biosintesi del dolichol. L'etnia ha influenzato significativamente le componenti principali lipidiche, mentre il sesso non ha mostrato effetti significativi in questo dataset.

Applicato ai gruppi con disturbi neurologici, DoliClock ha rivelato un'accelerazione dell'età significativamente elevata nell'autismo (P=0,047), nella schizofrenia (P=0,008) e nella sindrome di Down (P=0,015) dopo correzione per test multipli. Ciò è in linea con i dati epidemiologici che mostrano una ridotta aspettativa di vita in queste popolazioni e supporta l'ipotesi che tali condizioni comportino un invecchiamento biologico precoce. In particolare, una variante del dolichol-20 (C100H164ONa) ha mostrato un pattern di correlazione distinto rispetto agli altri dolichol, suggerendo una divergenza regolatoria o funzionale unica potenzialmente rilevante per i meccanismi di malattia.

Lo studio presenta come limiti le ridotte dimensioni dei campioni per i gruppi con disturbi, in particolare la sindrome di Down (n=5), e si basa su tessuto post-mortem, il che ne limita le applicazioni longitudinali o interventistiche. Ciononostante, DoliClock dimostra che la lipidomica può fornire stime dell'invecchiamento biologicamente significative e può complementare o estendere gli approcci basati sugli orologi epigenetici, in particolare nel tessuto cerebrale dove gli orologi di metilazione hanno mostrato risultati contrastanti per la schizofrenia.