I pattern di metilazione del DNA dopo la perdita di peso rivelano bersagli oncologici farmacologicamente trattabili

La cachessia da cancro — la grave perdita di peso involontaria osservata in molti pazienti oncologici — rimane poco compresa a livello molecolare, con scarsi biomarcatori affidabili o bersagli terapeutici. Questo studio adotta un approccio epigenomico, sfruttando dati di metilazione del DNA (DNAm) provenienti da tessuto muscolare scheletrico raccolto prima e dopo un intervento di chirurgia bariatrica, al fine di identificare firme di metilazione conservate associate alla perdita di peso.

I ricercatori hanno analizzato profili appaiati di DNAm del muscolo scheletrico provenienti da due dataset GEO (GSE135063, n=32; GSE272137, n=26) utilizzando l'array Illumina EPIC, che copre oltre 850.000 siti CpG. L'analisi della metilazione differenziale si è concentrata su individui senza diabete di tipo 2, rilevando che le variazioni erano in gran parte conservate tra i sessi (indice di Jaccard ~0,26), con la maggior parte delle sonde che mostrava ipermetilazione prima dell'intervento e la maggior parte delle variazioni localizzata in regioni genomiche di tipo 'open sea', al di fuori delle isole CpG. La consistenza delle sonde è stata valutata rigorosamente utilizzando dati multi-tessuto di GTEx e repliche tecniche, filtrando i candidati in base a coefficienti di correlazione intraclasse superiori a 0,4.

Tra circa 600 geni codificanti associati alle sonde candidate, quattro sono emersi come bersagli prioritari: KCNB1 (un canale del potassio voltaggio-dipendente), PEAK1 (una pseudochinasi coinvolta nella segnalazione cellulare), SCG5 (una proteina secretoria neuroendocrina) e TNIK (una chinasi implicata nella segnalazione Wnt). Questi sono stati validati attraverso dati fenotipici da topi knockout, con focus sui fenotipi relativi a crescita, massa adiposa e massa magra corporea, e incrociati con database di farmacologicità che evidenziano la disponibilità di piccole molecole o farmaci approvati.

Per generalizzare questi risultati al cancro, il team ha applicato un punteggio di arricchimento ponderato delle vie biologiche — calcolato tramite regressione elastic net utilizzando il pacchetto R gelnet — ai dati pan-cancro del CPTAC relativi a cinque tipi di tumore (LSCC, LUAD, HNSCC, ccRCC, PDAC). Il punteggio di arricchimento ha mostrato una correlazione positiva con i punteggi di instabilità cromosomica (CIN) nei tessuti tumorali, suggerendo che la stessa disregolazione epigenetica che guida le variazioni di metilazione associate alla perdita di peso possa riflettere anche l'instabilità genomica nei tumori. Blocchi co-metilati sul cromosoma 19q12-13.12 sono stati identificati in campioni con guadagni del numero di copie, collegando ulteriormente i pattern di DNAm alle alterazioni genomiche somatiche.

Come fase di validazione funzionale, i livelli proteici di SCG5 sono stati misurati tramite ELISA in quattro linee cellulari di tumore polmonare (H292, A549, H226, H520), confermando un'abbondanza proteica rilevabile e variabile. Lo studio riconosce tra i propri limiti una coorte di addestramento ristretta ad adulti europei di etnia bianca rimasti obesi a 52 settimane dall'intervento, e la natura esplorativa dell'analisi di co-metilazione del cromosoma 19. Ciononostante, l'integrazione di epigenomica, proteomica e dati fenotipici murini fornisce un quadro multilivello per l'identificazione di bersagli perseguibili all'intersezione tra obesità, perdita di peso e biologia del cancro.