La serina nella dieta determina se le cellule staminali riparano la pelle o fanno crescere i capelli

La guarigione delle ferite declina con l'età, e le ferite croniche che non guariscono rappresentano un peso considerevole nelle popolazioni anziane. Un nuovo studio pubblicato su <em>Cell Metabolism</em> dal laboratorio di Elaine Fuchs alla Rockefeller University rivela che un singolo aminoacido — la serina — esercita un controllo sorprendente su come le cellule staminali dei follicoli piliferi (HFSCs) allocano le proprie risorse rigenerative tra la riparazione delle ferite e la crescita dei capelli, con implicazioni meccanicistiche per migliorare la riparazione cutanea nell'invecchiamento e nelle malattie.

I ricercatori hanno alimentato topi C57BL/6J con una dieta priva sia di serina che di glicina (che possono interconvertirsi tramite SHMT1/2), a partire dalla fase telogen (di riposo) del ciclo pilifero. Nel giro di una settimana, i livelli sierici di serina e glicina sono diminuiti in modo sostanziale. Rispetto ai controlli, i topi carenti di serina/glicina hanno mostrato ritardi significativi nell'ingresso in anagen (fase di crescita del pelo) — in alcuni animali i ritardi di pigmentazione hanno superato i 10 giorni, il che significa che i topi di controllo avevano completato la ricrescita completa del pelo prima ancora che i topi carenti di serina avessero iniziato a farlo. È importante sottolineare che il ritardo era transitorio: il manto peloso si è completamente rigenerato nel corso del mese successivo, indicando che la carenza di serina ha ritardato ma non abolito la capacità rigenerativa.

In un modello di ferita a spessore parziale — il tipo più rilevante per le lesioni quotidiane e i trapianti cutanei chirurgici — i topi carenti di serina/glicina hanno mostrato un effetto opposto e marcato: una ri-epitelizzazione accelerata. A 3 giorni dalla lesione (dpw), la frazione di cellule derivate da HFSCs (YFP+) che contribuiva all'epidermide in guarigione era più elevata nei topi carenti di serina, mentre la frazione diretta verso la crescita verso il basso del follicolo pilifero era inferiore. In modo cruciale, la proliferazione totale (valutata mediante incorporazione di EdU) era simile tra i gruppi dietetici, indicando una riallocazione piuttosto che un cambiamento proliferativo globale. La chiusura accelerata della ferita non ha compromesso la funzione di barriera cutanea, misurata dalla perdita d'acqua trans-epidermica (TEWL).

Per verificare se questo effetto fosse intrinseco alle cellule staminali, il gruppo ha generato topi con knockout condizionale Sox9-CreER; Phgdh(fl/fl), ablando selettivamente PHGDH — l'enzima limitante della velocità nella biosintesi della serina — specificamente nelle HFSCs. Questi topi hanno fenocopiato l'intervento dietetico: l'ingresso nel ciclo pilifero era ritardato e la ri-epitelizzazione della ferita era accelerata, con circa il 75% della ferita chiusa a 3 dpw nei knockout rispetto a meno del 50% nei topi di tipo selvatico. Anche gli eterozigoti condizionali di Phgdh hanno mostrato lo stesso fenotipo, sottolineando l'estrema sensibilità delle HFSCs alla ridotta disponibilità di serina. È importante notare che i livelli di metilazione istonica H3K27me3 — un marcatore epigenetico precedentemente proposto come sensibile alla serina — erano invariati, escludendo questo meccanismo e indicando un percorso molecolare diverso.

Il meccanismo unificante si è rivelato essere la risposta integrata allo stress (ISR). La limitazione di serina ha attivato le chinasi di eIF2α (in particolare GCN2, che rileva i tRNA non carichi), fosforilando eIF2α e inducendo il programma trascrizionale dell'ISR nelle HFSCs. L'ISR funziona come un reostato molecolare: all'aumentare dei livelli di stress, l'equilibrio si sposta verso l'identità epidermica e la riparazione della barriera, mentre il destino del follicolo pilifero viene soppresso. L'attivazione farmacologica dell'ISR (mediante l'inibitore di eIF2B ISRIB o l'attivatore di GCN2 alofuginone) ha ricapitolato i fenotipi da privazione di serina, mentre l'inibizione dell'ISR ha recuperato il ritardo del ciclo pilifero. Ciò posiziona l'ISR come un bersaglio modulabile per l'intervento terapeutico nelle condizioni in cui è auspicabile una chiusura accelerata delle ferite — tra cui le ferite croniche, le ulcere diabetiche e la guarigione compromessa legata all'età.