Il Recettore dei Grassi Alimentari RXRα nelle Cellule Intestinali Scatena l'Infiammazione nel Morbo di Crohn

La frequenza del morbo di Crohn (CD) è aumentata drasticamente con la globalizzazione delle abitudini alimentari occidentali, in particolare con l'incremento del consumo di acidi grassi a catena lunga come gli acidi grassi polinsaturi (PUFA) omega-3 e omega-6. Nonostante i legami epidemiologici tra apporto di grassi e rischio di CD, i meccanismi cellulari e molecolari attraverso cui l'intestino rileva questi lipidi e converte tale segnale in infiammazione sono rimasti poco chiari.

Attraverso il sequenziamento bulk dell'RNA di 141 campioni di ileo provenienti da 120 pazienti con CD nella coorte di scoperta IBDome e la validazione in una coorte indipendente di 41 pazienti con CD, gli autori hanno rilevato un'attività trascrizionale del recettore X dei retinoidi alfa (RXRα) circa 2 volte superiore nella mucosa del piccolo intestino dei pazienti con CD rispetto ai controlli senza IBD. Il sequenziamento a singola cellula di 223.755 cellule ha confermato questo aumento specificamente nelle cellule epiteliali intestinali (IEC), non nelle cellule immunitarie, e in modo rilevante non per il recettore correlato RXRβ. L'espressione del gene RXRα stesso era invariata, indicando un'attivazione post-traduzionale o guidata dal ligando piuttosto che una regolazione trascrizionale al rialzo del recettore.

Nei topi, un modello transgenico con ridotta attività intestinale della glutatione perossidasi 4 (GPX4) epiteliale — topi Gpx4+/−IEC — sviluppava un'enterite simil-Crohn solo quando alimentato con una dieta occidentale arricchita di PUFA, non con una dieta occidentale priva di arricchimento in PUFA. Il sequenziamento dell'RNA a singola cellula di questi intestini murini infiammati ha dimostrato che l'eccesso di PUFA elevava specificamente l'attività trascrizionale di RXRα nelle cellule di Paneth. La delezione condizionale di Rxra nelle IEC (topi Rxra△IEC) proteggeva questi animali dall'enterite indotta dai PUFA, confermando RXRα come mediatore critico. Dal punto di vista meccanicistico, RXRα attivato dai PUFA nelle cellule di Paneth guidava l'espressione di CXCL1, una potente chemochina di reclutamento dei neutrofili, stabilendo una via dal rilevamento lipidico dietetico all'attivazione immunitaria innata e all'infiammazione transmurale cronica.

L'isotretinoina orale — un retinoide che modula la segnalazione di RXRα — ha migliorato l'enterite metabolica indotta dai PUFA sia nel modello Gpx4+/−IEC sia in un secondo modello murino indipendente di enterite. Traducendo questi risultati nell'uomo, gli autori hanno analizzato le cartelle cliniche elettroniche di 170.597 pazienti tramite la piattaforma TriNetX e hanno riscontrato che i pazienti a cui era stata prescritta isotretinoina sistemica per indicazioni dermatologiche (principalmente acne) presentavano probabilità significativamente ridotte di sviluppare successivamente CD, fornendo un supporto farmacoepidemiologico nel mondo reale per l'asse terapeutico identificato nei topi.

Nel complesso, questo studio stabilisce che RXRα nelle cellule di Paneth è un sensore di stress metabolico che collega l'eccesso di grassi della dieta occidentale all'infiammazione intestinale alla base del CD. Apre nuove strade per la prevenzione e il trattamento del CD attraverso la modifica della dieta o il targeting farmacologico della via di RXRα, e posiziona l'isotretinoina come candidato riutilizzabile per la prevenzione del CD.