I segnali elettrici dei fibroblasti dermici stimolano la crescita dei capelli potenziando la via Wnt

La perdita dei capelli colpisce centinaia di milioni di persone nel mondo e rimane difficile da trattare. La maggior parte delle ricerche meccanicistiche si concentra sulle cellule staminali del follicolo pilifero, sulla papilla dermica o sui fattori ormonali, mentre i fibroblasti dermici sono stati considerati cellule di supporto strutturale passive. Questo studio ribalta tale assunzione, scoprendo un asse di regolazione bioelettrica nei fibroblasti che guida attivamente la rigenerazione del follicolo pilifero.

L'indagine è partita dall'ipertricosi terminale generalizzata congenita (CGHT), un disturbo straordinariamente raro che produce una crescita eccessiva dei capelli per tutta la vita. Utilizzando l'analisi della conformazione della cromatina Hi-C su iPSC derivate da pazienti e cellule staminali modificate con CRISPR provenienti da cinque pazienti affetti da CGHT e portatori di diverse varianti strutturali (microdelezioni o una duplicazione invertita sul cromosoma 17), i ricercatori hanno individuato una conseguenza comune: la disruzione dei confini dei domini di associazione topologica (TAD) che mette una regione regolatoria di gene-desert in contatto ectopico con il locus genico <em>KCNJ2</em>. Il sequenziamento dell'RNA a singola cellula della cute dei pazienti ha confermato che <em>KCNJ2</em>—che codifica il canale del potassio a rettifica interna Kir2.1—è selettivamente sovraespresso nei fibroblasti dermici, ma non in altri tipi di cellule cutanee.

Per stabilire la causalità in vivo, il gruppo ha generato un modello murino inducibile (R26-flox-stop-flox-hKCNJ2) e ha utilizzato driver Cre specifici per tipo cellulare per sovraesprimere <em>KCNJ2</em> selettivamente nei fibroblasti. L'espressione di <em>KCNJ2</em> specifica per i fibroblasti ha indotto una rigenerazione continua del follicolo pilifero e ha potenziato la crescita del fusto del capello. In modo determinante, la stessa sovraespressione nelle cellule della papilla dermica, nelle cellule della guaina dermica o negli adipociti non ha prodotto un effetto comparabile, individuando nei fibroblasti il tipo cellulare funzionalmente rilevante. Le registrazioni elettrofisiologiche in patch-clamp hanno confermato che <em>KCNJ2</em> iperpolarizza le membrane dei fibroblasti, e l'imaging del calcio ha dimostrato una concomitante riduzione del calcio intracellulare. È stato dimostrato che questo calo del calcio potenzia la reattività dei fibroblasti ai ligandi Wnt—una via essenziale per la transizione da telogen ad anagen—rimuovendo l'inibizione mediata dal calcio sulla trasduzione del segnale Wnt.

I ricercatori hanno inoltre dimostrato che il potenziale di membrana dei fibroblasti oscilla naturalmente nel corso del normale ciclo del pelo murino, con il picco di iperpolarizzazione che coincide con l'inizio dell'anagen. L'induzione farmacologica o genetica della depolarizzazione della membrana dei fibroblasti ha ritardato la crescita dei capelli, confermando che lo stato bioelettrico è funzionalmente istruttivo e non semplicemente correlativo. Dal punto di vista terapeutico, la somministrazione di <em>KCNJ2</em> mediante AAV o per via topica ha promosso una robusta ricrescita dei capelli in un modello murino di alopecia androgenetica indotta dal diidrotestosterone (DHT) e ha ripristinato la capacità rigenerativa in topi anziani i cui fibroblasti si erano depolarizzati nel tempo.

Questi risultati stabiliscono la bioelettricità dei fibroblasti come un regolatore a tutti gli effetti del ciclo del follicolo pilifero e della rigenerazione tissutale, con chiare implicazioni traslazionali. Lo studio dimostra inoltre il valore dello studio di rare malattie umane con guadagno di funzione per scoprire meccanismi che gli approcci convenzionali di perdita di funzione non riescono a individuare, e suggerisce che la modulazione dell'attività dei canali ionici nei fibroblasti dermici potrebbe rappresentare una nuova strategia terapeutica per le forme comuni di perdita dei capelli.