La Carenza di Decorina Accelera la Perdita Muscolare Correlata all'Età attraverso il Pathway ITGB1/Akt/mTOR

Sarcopenia—la perdita progressiva di massa e forza muscolare scheletrica con l'invecchiamento—colpisce centinaia di milioni di anziani ed è uno dei principali fattori determinanti di disabilità e costi sanitari. Una caratteristica rilevante ma poco esplorata del muscolo invecchiato è la fibrosi interstiziale, che irrigidisce il tessuto e compromette la rigenerazione. Questo studio ha indagato se il proteoglicano della matrice extracellulare decorin, già noto per il suo ruolo anti-fibrotico in altri tessuti, svolga un ruolo protettivo nel muscolo scheletrico che invecchia.

I ricercatori hanno utilizzato quattro modelli complementari: topi wild-type naturalmente invecchiati (18 mesi) rispetto a topi giovani (3 mesi), invecchiamento accelerato indotto da D-galattosio (D-gal) in topi sia wild-type (Dcn+/+) che con knockout della decorina (Dcn−/−), e fibroblasti del muscolo scheletrico murino in coltura (cellule NOR-10) trattati con D-gal. L'mRNA della decorina è diminuito del 75% e la proteina di circa il 30% nel muscolo invecchiato rispetto a quello giovane. Nelle cellule NOR-10, la proteina decorina è scesa del 78% dopo l'induzione della senescenza con D-gal. Il silenziamento della decorina con siRNA ha ulteriormente elevato i marcatori di fibrosi α-SMA (+37%) e fibronectina (+53%) nelle cellule trattate con D-gal.

I topi privi di decorina esposti a D-gal hanno mostrato fenotipi sarcopenici significativamente più gravi rispetto ai topi wild-type trattati con D-gal: la forza di presa è diminuita di un ulteriore 21,7%, il rapporto del peso del gastrocnemio si è ridotto del 7,3% e l'area della sezione trasversale delle fibre muscolari si è contratta di un ulteriore 15,3%. Il marcatore di fibrosi α-SMA è aumentato del 70%, e le proteine associate all'atrofia muscolare e alla senescenza MuRF-1 (+30%), NLRP3 (+19%) e p21 (+27%) erano tutte elevate. L'asse anabolico Akt/mTOR era sostanzialmente soppresso nei topi Dcn−/−, con la fosforilazione di Akt (Ser473), mTOR (Ser2448), p70S6K e 4E-BP1 tutte ridotte del 28–42%.

Dal punto di vista meccanicistico, lo studio ha identificato un'interazione diretta tra la decorina e l'integrina β1 (ITGB1) tramite co-immunoprecipitazione nel tessuto muscolare scheletrico. La sovraespressione della decorina nelle cellule NOR-10 ha aumentato ITGB1 del 47%, e il silenziamento di ITGB1 ha bloccato la capacità della decorina di attivare p-Akt e p-mTOR, collocando ITGB1 a monte della cascata di segnalazione anabolica. Inoltre, la carenza di decorina ha compromesso il flusso autofagico, come evidenziato dall'accumulo di p62 (+47%) e LC3b (+51%), suggerendo che la decorina contribuisca anche al mantenimento della proteostasi nel muscolo che invecchia.

Questi risultati identificano la decorina come una miochina sarcoprotettiva che normalmente diminuisce con l'età e la cui perdita crea un ambiente permissivo sia per l'atrofia muscolare che per la fibrosi, attraverso l'asse ITGB1/Akt/mTOR. La supplementazione con decorina ricombinante potrebbe pertanto rappresentare una nuova strategia terapeutica per la sarcopenia.