Eliminare un Amminoacido Estende l'Aspettativa di Vita dei Topi Maschi del 23%

Le proteine alimentari e gli aminoacidi specifici sono sempre più riconosciuti come potenti modulatori dell'invecchiamento. Gli aminoacidi a catena ramificata (BCAA) — leucina, isoleucina e valina — hanno attirato particolare attenzione perché i loro livelli nel sangue si riducono con la restrizione proteica nell'uomo e la loro limitazione prolunga l'aspettativa di vita nei topi. Ricerche precedenti avevano dimostrato che la sola restrizione di isoleucina poteva estendere l'aspettativa di vita in entrambi i sessi, ma il contributo indipendente della valina non era stato valutato in uno studio sull'invecchiamento condotto nell'arco dell'intera vita.

Questo studio ha sottoposto topi C57BL/6J maschi e femmine a una dieta di controllo con aminoacidi definiti oppure a una dieta contenente il 67% dei normali livelli di valina, a partire dalla quarta settimana di età. Una coorte numerosa è stata seguita per l'aspettativa di vita, mentre una seconda coorte è stata sacrificata a 24 mesi per una caratterizzazione fenotipica approfondita e un'analisi molecolare. La caratterizzazione metabolica ha incluso la composizione corporea tramite EchoMRI, test di tolleranza al glucosio e all'insulina, calorimetria indiretta, test su rotarod e di forza muscolare, un indice di fragilità a 28 voci, analisi delle macchie urinarie per la funzione vescicale, riconoscimento di oggetti nuovi per la valutazione cognitiva e sequenziamento dell'RNA di più tessuti con analisi delle reti geniche.

La restrizione di valina ha ridotto l'adiposità e migliorato il controllo glicemico in topi di entrambi i sessi per l'intero arco della vita. Entrambi i sessi hanno mostrato anche punteggi di fragilità ridotti. Le topi femmine alimentate con la dieta a valina ridotta hanno ottenuto risultati significativamente migliori nel test di riconoscimento di oggetti nuovi, e i marcatori neuroinfiammatori sono risultati ridotti in entrambi i sessi. Nonostante questi benefici condivisi, solo i topi maschi hanno ottenuto un'estensione statisticamente significativa dell'aspettativa di vita di circa il 23%; l'aspettativa di vita delle femmine non è risultata estesa.

Per comprendere le basi molecolari di queste differenze tra i sessi, il gruppo di ricerca ha condotto un profilo trascrizionale di fegato, muscolo scheletrico e tessuto adiposo bruno. La restrizione di valina ha prodotto un numero maggiore di geni espressi in modo differenziale nei tessuti delle femmine, tuttavia l'analisi di correlazione gene-fenotipo ha rivelato che le variazioni dell'espressione genica nei maschi erano più strettamente allineate con i risultati di salute misurati. In modo cruciale, la segnalazione PI3K-Akt — una via della longevità conservata che agisce a monte di mTOR — risultava specificamente ridotta nei topi maschi alimentati con la dieta a valina ridotta, il che potrebbe spiegare perché solo i maschi abbiano ottenuto benefici sull'aspettativa di vita. Paradossalmente, diverse firme di percorso associate a mTORC1 apparivano elevate anziché soppresse dalla restrizione di valina, un risultato che gli autori hanno confermato tramite immunoblotting di substrati canonici di mTORC1, suggerendo una regolazione complessa e dipendente dal contesto di questa chinasi da parte della disponibilità di aminoacidi.

I risultati aggiungono la valina all'isoleucina come BCAA la cui restrizione individuale può estendere l'aspettativa di vita nei topi, e sottolineano che i tre BCAA hanno ruoli biologici significativamente distinti nonostante siano spesso raggruppati insieme. La specificità sessuale dell'effetto sull'aspettativa di vita rispecchia i pattern osservati con altri interventi dietetici e farmacologici sulla longevità, come rapamycin e la restrizione calorica, e indica l'asse PI3K-Akt come possibile meccanismo. Poiché la valina è abbondante nelle proteine animali e in molti integratori, questi risultati potrebbero avere una rilevanza a breve termine per le raccomandazioni dietetiche nelle popolazioni anziane, sebbene siano necessari studi clinici sull'uomo.