Farmaci anti-invecchiamento individuati al computer: fino al 30% di aumento dell'aspettativa di vita nei vermi, in testa l'acido retinoico

Trovare farmaci che rallentino l'invecchiamento è difficile, perché il numero di composti candidati è praticamente illimitato. I modelli computazionali che prevedono il potenziale anti-invecchiamento a partire dall'espressione genica indotta dai farmaci, dalle interazioni proteiche e dalla struttura chimica potrebbero restringere il campo, ma dipendono da dati di validazione affidabili. Questo studio ha utilizzato il Caenorhabditis Intervention Testing Program (CITP), che standardizza i metodi e impiega una statistica gerarchica tra più laboratori, per verificare quanto reggano tali previsioni.

Il gruppo è partito dal 10% superiore di un insieme di previsioni già pubblicato (Fuentealba et al., 2019). Lo ha confrontato con altri due studi predittivi e con il database DrugAge, eliminando i composti già noti per estendere l'aspettativa di vita di C. elegans. Ne sono rimasti 16, ciascuno testato a 4–5 concentrazioni in C. elegans N2. Undici (aldosterone, arecolina, bortezomib, dasatinib, decitabina, desametasone, erlotinib, everolimus, gefitinib, temsirolimus e talidomide) non hanno modificato l'aspettativa di vita mediana oppure erano tossici. Il bortezomib è risultato fortemente tossico, con una riduzione dell'aspettativa di vita dal 10,5% al 47,3%. Cinque composti hanno esteso l'aspettativa di vita: ritonavir, fisetina e berberina in modo modesto (circa 6–12%), e propranololo e atRA in modo sostanziale. Il tasso di successo è stato del 31% per questo insieme e di circa il 30% (7/23) includendo i composti già testati in precedenza.

Il propranololo ha esteso l'aspettativa di vita mediana del 44% a 1 mM, ma era tossico a 5 mM. Ha inoltre ridotto la crescita dei batteri usati come alimento. Il metoprololo, un beta-1 bloccante, non ha avuto alcun effetto, e il propranololo ha accorciato l'aspettativa di vita su batteri metabolicamente inerti, trattati con paraformaldeide. Questi risultati suggeriscono che il suo beneficio possa essere indiretto e dipendente dal cibo, per cui gli autori lo hanno messo da parte. Si sono concentrati sull'atRA, che ha esteso l'aspettativa di vita mediana di N2 del 23,5% a 150 µM senza influire sulla crescita batterica. In tre ceppi di C. elegans (N2, JU775, MY16) e in tre laboratori, l'atRA ha esteso l'aspettativa di vita del 18,8–44,4%. La varianza dovuta al sito (3,9%) e allo sperimentatore (7,1%) era piccola, quindi l'effetto era riproducibile. L'effetto era specie-specifico: C. briggsae non ha mostrato alcun beneficio e C. tropicalis, al massimo, uno lieve e incoerente. Sull'Automated Lifespan Machine i benefici in C. elegans sono stati confermati, mentre alcuni ceppi non-elegans hanno mostrato una lieve tossicità.

Secondo l'abstract, l'analisi genetica ha mostrato che l'estensione dell'aspettativa di vita da parte dell'atRA richiede sia AKT-1 sia AKT-2. Il bersaglio canonico di Akt, FOXO/DAF-16, è risultato in gran parte dispensabile, mentre i bersagli di Akt SKN-1 (Nrf2) e HSF-1, e la subunità catalitica di AMPK AAK-2, erano tutti necessari. Ciò chiama in causa un circuito conservato di metabolismo e risposta allo stress, più che la classica via di segnalazione insulina/FOXO. Gli autori sostengono che sfruttare molecole di segnalazione endogene sia una strada promettente per gli interventi sull'invecchiamento.

Avvertenze: tutti i risultati riguardano i nematodi e la traslazione nei mammiferi resta una previsione. Poiché il testo fornito era troncato, i dati sugli anni di vita in salute (nuoto) e quelli dettagliati sui mutanti non erano disponibili per questa sintesi, quindi i risultati genetici si basano sull'abstract. Inoltre, in alcuni punti le dimensioni dell'effetto erano incoerenti, ad esempio l'atRA al 23,5% nello screening contro il 29% nella tabella. Gli effetti dell'acido retinoico nei vermi sono stati contraddittori in studi precedenti, e i nematodi non hanno recettori canonici dei retinoidi identificati.