I composti plastici BPS e PFOS alterano lo sviluppo degli organoidi cerebrali umani

L'esposizione prenatale a sostanze chimiche che interferiscono con il sistema endocrino (EDC) è sempre più associata a disturbi del neurosviluppo come il disturbo dello spettro autistico e l'ADHD, tuttavia la maggior parte delle evidenze meccanicistiche proviene da studi su animali o da esposizioni a dosi irrealisticamente elevate. Questo studio colma tale lacuna utilizzando una delle piattaforme più rappresentative della biologia umana attualmente disponibili: organoidi cerebrali tridimensionali derivati da cellule staminali pluripotenti indotte umane (hiPSC).

I ricercatori hanno generato organoidi cerebrali da due linee di hiPSC di donatori maschili utilizzando il protocollo Lancaster (kit STEMdiff), esponendoli cronicamente a partire dal giorno 10 a 50 nM di BPS e/o 100 nM di PFOS — concentrazioni che rispecchiano i dati reali di biomonitoraggio umano provenienti da popolazioni europee. Gli organoidi sono stati raccolti ai giorni 20 e 40 e sottoposti a uno screening fenotipico esteso comprendente morfometria, istologia con ematossilina-eosina, immunofluorescenza per Ki-67 (proliferazione), marcatori degli strati corticali (TBR1, CTIP2, SATB2), sinaptofisina, PSD-95, VGluT1, NMDAR2B, transtirretina, β-tubulina III e saggi mitocondriali basati su MitoTracker. Il saggio TUNEL ha confermato l'assenza di citotossicità significativa alle dosi testate.

Sia BPS che PFOS hanno alterato molteplici parametri del neurosviluppo. L'esposizione a BPS ha ridotto l'espressione del recettore degli estrogeni beta (ERβ) e del recettore degli estrogeni accoppiato a proteina G (GPER), insieme a una diminuzione della fosforilazione di Akt, implicando la segnalazione correlata agli estrogeni nei suoi effetti sul neurosviluppo. L'esposizione a PFOS è stata associata a una riduzione dell'espressione della transtirretina (TTR) — una proteina vettrice degli ormoni tiroidei — suggerendo una compromissione della disponibilità degli ormoni tiroidei nel cervello in via di sviluppo. Entrambi i composti hanno influenzato la morfologia della zona ventricolare-simile, la distribuzione dei marcatori corticali, la sinaptogenesi e i marcatori di differenziazione glutammatergica. L'esposizione combinata ha prodotto effetti che, per alcuni parametri, si distinguevano da quelli di ciascun composto singolarmente, prospettando la possibilità di interazioni additive o sinergiche.

Le implicazioni sono rilevanti: il BPS è stato introdotto come sostituto "più sicuro" del BPA, mentre il PFOS — sebbene soggetto a restrizioni — persiste nell'ambiente e nei tessuti umani per decenni. Questo studio fornisce la prima evidenza a livello di organoidi umani che entrambi i composti, a dosi che rispecchiano l'esposizione nella vita reale, possono alterare simultaneamente distinti assi ormonali e compromettere molteplici aspetti della formazione del cervello. Il modello a organoidi cattura processi di sviluppo specificamente umani che sfuggono agli studi su roditori, tra cui la complessità della stratificazione corticale e la biologia recettoriale specie-specifica.

I principali limiti includono l'utilizzo di organoidi provenienti esclusivamente da donatori maschili (il che limita la generalizzabilità tra i sessi), l'assenza di vascolarizzazione e cellule immunitarie negli organoidi, la natura correlazionale — piuttosto che causale — dei risultati relativi ai recettori ormonali e la mancanza di esperimenti di blocco recettoriale diretto per confermare le vie meccanicistiche. Ricerche future che combinino l'esposizione a EDC con modulatori recettoriali selettivi e paradigmi di co-esposizione saranno necessarie per stabilire relazioni di causalità e dose-risposta.