Gli antidepressivi più comuni intrappolano il colesterolo nei lisosomi delle cellule tumorali e innescano nei topi una morte cellulare in grado di attivare il sistema immunitario

Le cellule tumorali dipendono spesso dai lisosomi, i compartimenti di riciclo della cellula, e la loro composizione alterata di lipidi e proteine può renderle particolarmente vulnerabili alla permeabilizzazione della membrana lisosomiale (LMP). La LMP può uccidere le cellule anche quando manca il meccanismo classico dell'apoptosi, il che può aiutare a superare la resistenza ai trattamenti. Se i farmaci che inducono LMP provochino anche la morte cellulare immunogenica (ICD), una forma di morte che attiva i linfociti T antitumorali, è un aspetto rimasto in gran parte inesplorato. Questo articolo è un commento, dal punto di vista degli autori, sul loro precedente lavoro sperimentale che affronta tale questione utilizzando due antidepressivi riposizionati.

Sertralina e indatralina sono inibitori della ricaptazione della serotonina che si comportano anche come farmaci anfifilici cationici, cioè si accumulano nei lisosomi acidi. In diverse linee cellulari tumorali, entrambi i farmaci hanno causato LMP e mostrato i principali segni distintivi dell'ICD: esposizione della calreticulina sulla superficie cellulare, secrezione di ATP e rilascio di HMGB1. Dal punto di vista del meccanismo, entrambi i farmaci hanno determinato un accumulo di colesterolo all'interno dei lisosomi. La deplezione del colesterolo con β-ciclodestrina o con terreno privo di LDL ha eliminato la LMP e le caratteristiche immunogeniche. Il docking molecolare ha suggerito che i farmaci possano bloccare il legame del colesterolo a NPC1 e NPC2, gli esportatori lisosomiali del colesterolo. Le cellule trattate mostravano inoltre vescicole multilamellari simili a quelle presenti nei lisosomi dei disturbi da accumulo lisosomiale NPC. Entrambi i farmaci hanno anche aumentato l'espressione di PLA2G15, un enzima che degrada il BMP, un lipide lisosomiale che contribuisce a regolare l'efflusso del colesterolo.

I farmaci hanno inoltre attivato i fattori di trascrizione TFEB e TFE3, regolatori principali dei geni lisosomiali, attraverso un meccanismo dipendente dalla lipidazione di LC3 ma indipendente dall'autofagia. Ciò ha aumentato l'espressione di geni lisosomiali, tra cui NPC1 e NPC2, e ha sostenuto una produzione continua di lisosomi e autofagosomi. Gli autori ipotizzano che si tratti di un circuito di retroazione disadattivo: la cellula produce una quantità maggiore proprio dei trasportatori inibiti dai farmaci, il che peggiora l'accumulo di colesterolo e il danno lisosomiale.

In vivo, sono stati condotti esperimenti su topi immunocompetenti, con vaccinazione e successivo nuovo inoculo (rechallenge) e con trattamento terapeutico del sarcoma. I topi a cui erano state iniettate cellule di sarcoma pretrattate in vitro con uno dei due farmaci sono risultati protetti e sono rimasti privi di tumore quando sono stati successivamente esposti a cellule tumorali vive, il che indica una memoria immunitaria duratura. Nei modelli di sarcoma profilattici e già stabilizzati, una singola somministrazione di uno dei due farmaci ha inibito in modo significativo la crescita tumorale. La deplezione dei linfociti T CD4 o CD8 ha annullato il beneficio, confermando un effetto dipendente dai linfociti T. Gli autori osservano che altri gruppi hanno recentemente confermato un ruolo dei linfociti T per la sertralina in altri modelli tumorali. Collegano inoltre i loro risultati a studi sul melanoma e sul glioblastoma, in cui l'interruzione dell'efflusso lisosomiale del colesterolo sopprime i tumori, e al dimero della clorochina DC661, che induce ICD tramite la perossidazione dei lipidi lisosomiali.

L'implicazione è che il trasporto lisosomiale del colesterolo potrebbe rappresentare una nuova via per innescare l'immunità antitumorale e che gli induttori di LMP potrebbero essere combinati con le immunoterapie. Gli autori avanzano la possibilità di trasformare tumori immunologicamente «freddi» in tumori «caldi» per migliorare le risposte agli inibitori dei checkpoint, ma ciò resta non verificato. Valgono importanti avvertenze. Gran parte del meccanismo si basa su previsioni di docking e su ipotesi, mentre gli effetti sul metabolismo lipidico più ampio, su altri organelli e gli effetti diretti sulle cellule immunitarie non sono noti. Il colesterolo ha inoltre un duplice ruolo nel cancro, dipendente dal contesto. Non vengono presentati dati sull'uomo.