Asse ChREBP-PPARα-FGF21 Rivela un Rischio Metabolico Epatico Nascosto negli Adulti Normopeso e Obesi

La malattia epatica steatotica associata a disfunzione metabolica (MASLD) non è più considerata una patologia esclusivamente correlata all'obesità. Gli individui normopeso con componenti della sindrome metabolica — definiti metabolicamente non sani ma normopeso (MUL) — possono sviluppare steatosi epatica e disfunzione significative, tuttavia le basi molecolari nell'essere umano restano poco caratterizzate. Questo studio si è proposto di colmare tale lacuna esaminando simultaneamente l'asse di segnalazione ChREBP–PPARα–FGF21 in tre compartimenti tissutali in soggetti umani in vita.

I ricercatori hanno arruolato 55 adulti sottoposti a chirurgia bariatrica o addominale generale presso un ospedale di Guadalajara, classificandoli nei gruppi MHL (controlli), MUL, MHO e MUO in base all'BMI, alla resistenza insulinica (HOMA-IR superiore a 2,5), ai profili lipidici e alla pressione arteriosa, seguendo i criteri stabiliti da Smith et al. Sono state raccolte simultaneamente biopsie di fegato, tessuto adiposo sottocutaneo (SAT) e tessuto adiposo omentale (OAT), e l'espressione dell'mRNA di ChREBPα, ChREBPβ, PPARA e FGF21 è stata quantificata tramite qPCR. L'istopatologia epatica ha confermato la MASLD nell'85% degli individui MUO, nel 62% degli MHO e nel 100% degli MUL rispetto ai controlli.

A livello epatico, l'mRNA di PPARα ha mostrato una tendenza graduale all'aumento da MHL a MUO, con una differenza statisticamente significativa del 79% tra MUL e MUO (p < 0,05). La ChREBPβ epatica risultava elevata di circa il 75% negli MUL rispetto ai controlli. FGF21 era soppresso di circa il 60% negli MHO rispetto a MHL e MUL. L'analisi delle correlazioni ha rivelato che la ChREBPβ epatica correlava positivamente con HOMA-IR (rs = 0,36), GGT (rs = 0,34), FGF21 (rs = 0,57) e la ChREBPα epatica (rs = 0,49). PPARα correlava moderatamente con la ChREBPα epatica (rs = 0,4), FGF21 (rs = 0,45) e ALT (rs = 0,45).

Nei tessuti adiposi, l'espressione di FGF21 era non rilevabile (Cq ≥ 35). La ChREBPβ nel SAT mostrava una tendenza significativa alla diminuzione con l'aumentare della disfunzione metabolica e dell'obesità (p < 0,05 per MHL vs. MHO e MUL vs. MUO), con correlazione inversa rispetto a BMI (rs = −0,47), circonferenza vita (rs = −0,48), peso corporeo (rs = −0,49) e percentuale di grasso corporeo (rs = −0,53). La ChREBPβ nell'OAT mostrava analogamente correlazioni negative con le misure antropometriche e l'insulinemia (rs = −0,31), suggerendo che la downregolazione di ChREBPβ nel tessuto adiposo possa riflettere una ridotta capacità lipogenetica o un'alterata rilevazione dei substrati in condizioni di stress metabolico.

Questi risultati hanno implicazioni rilevanti per la medicina di precisione. L'identificazione di firme di espressione genica distinte nei quattro fenotipi metabolici — inclusi gli individui normopeso con malattia epatica — depone a favore della profilazione molecolare al di là del BMI. L'FGF21 elevato negli individui metabolicamente non sani, sia normopeso che obesi, posiziona questo ormone come potenziale biomarcatore circolante di stress compensatorio epatico. La regolazione coordinata degli isoformi di ChREBP, di PPARα e di FGF21 tra fegato e depositi adiposi suggerisce un crosstalk tissutale integrato che risulta alterato in modo differenziale a seconda del fenotipo metabolico, e non della sola adiposità. I limiti dello studio comprendono la dimensione campionaria relativamente ridotta, il disegno trasversale, la coorte composta prevalentemente da donne e l'assenza di dati sull'apporto dietetico, fattori che limitano l'inferenza causale.