La chemioterapia distrugge le ossa innescando la senescenza nelle cellule adipose del midollo osseo

La perdita ossea indotta dalla chemioterapia colpisce praticamente tutti i pazienti oncologici, aumentando il rischio di fratture e riducendo la sopravvivenza, eppure i suoi meccanismi cellulari sono rimasti a lungo poco compresi. Questo studio, pubblicato su Nature Communications, identifica le specifiche cellule del midollo osseo responsabili del fenomeno e dimostra che agire su di esse può prevenire il danno scheletrico senza compromettere l'efficacia del trattamento oncologico.

Utilizzando modelli murini trattati con doxorubicina o paclitaxel, i ricercatori hanno dimostrato che anche una singola dose di chemioterapia innesca una rapida perdita ossea trabecolare entro 9 giorni, riducendo il volume osseo/volume totale (BV/TV), il numero e lo spessore delle trabecole, e aumentando la spaziatura trabecolare. L'osso corticale risultava invece preservato. Sia le femmine che i maschi erano interessati dal fenomeno, e i risultati si estendevano al paclitaxel, confermando la generalizzabilità dei dati a diversi agenti chemioterapici.

Il gruppo di ricerca ha scoperto che la senescenza — evidenziata dall'espressione di p16, dall'attività della SA-β-galattosidasi e da un robusto SASP — non era distribuita in modo uniforme tra i diversi tipi di cellule ossee, come ci si potrebbe aspettare da un'esposizione sistemica al farmaco. Al contrario, era altamente circoscritta a due popolazioni di lignaggio adipo: le cellule CAR (cellule reticolari abbondanti in Cxcl12, principali regolatori stromali mesenchimali) e gli adipociti del midollo osseo (BMAds). Le cellule CAR senescenti e i BMAds senescenti (senCARs e senBMAds) secernevano livelli elevati di RANKL, che promuovevano l'osteoclastogenesi e aumentavano il numero degli osteoclasti e la loro copertura sulla superficie ossea. Contemporaneamente, il numero degli osteoblasti e i tassi di formazione ossea risultavano soppressi, disaccoppiando di fatto i processi normalmente strettamente coordinati di riassorbimento e formazione ossea.

Utilizzando il topo transgenico INK-ATTAC — che consente l'eliminazione selettiva delle cellule senescenti p16+ mediante trattamento con il farmaco AP20187 — i ricercatori hanno confermato che la rimozione delle cellule senescenti ripristinava la densità ossea, normalizzava il numero di osteoclasti e osteoblasti, e recuperava i tassi di formazione ossea. Un modello di trapianto vossicle, in cui corpi vertebrali di topi INK-ATTAC venivano impiantati in riceventi wild-type, ha confermato che sono specificamente le cellule senescenti residenti nell'osso — e non la senescenza sistemica in altri distretti — a determinare il danno scheletrico. Sul piano farmacologico, la combinazione seneolitica di dasatinib e quercetin (D+Q) ha replicato questi effetti protettivi, eliminando selettivamente i senCARs e i senBMAds e prevenendo la perdita ossea. È importante sottolineare che né gli approcci seneolitici genetici né quelli farmacologici hanno interferito con l'efficacia antitumorale della chemioterapia nei modelli testati.

Anche l'inibizione della via p38MAPK-MK2, che regola post-trascrizionalmente la produzione dei fattori SASP, ha soppresso la secrezione di RANKL e prevenuto la perdita ossea, fornendo una strategia terapeutica alternativa e complementare. Nel loro insieme, i dati delineano un quadro meccanicistico: chemioterapia → senescenza delle cellule di lignaggio adipo → osteoclastogenesi mediata da RANKL + compromissione dell'osteoblastogenesi → perdita ossea. Tra i limiti dello studio vi sono la dipendenza da modelli murini e la necessità di una validazione clinica, in particolare riguardo alla questione se i regimi di dosaggio di dasatinib e quercetin sicuri per i pazienti oncologici producano analoga protezione ossea.