L'inibitore di CETP Evacetrapib previene il declino della memoria in un modello murino di Alzheimer

La malattia di Alzheimer rimane una delle condizioni più devastanti e resistenti ai trattamenti associate all'invecchiamento. Nonostante decenni di ricerca, le terapie in grado di modificare il decorso della malattia sono limitate, rendendo la ricerca di nuovi bersagli terapeutici di fondamentale importanza. Un numero crescente di evidenze epidemiologiche suggerisce che le persone con un'attività naturalmente più bassa di CETP (proteina di trasferimento degli esteri del colesterolo) presentano un rischio ridotto di sviluppare la malattia di Alzheimer, ma la biologia causale alla base di questa associazione non era mai stata testata direttamente — fino ad ora.

Ricercatori della McGill University hanno incrociato topi transgenici per CETP con un modello consolidato di amiloidosi, creando animali che sviluppano sia la patologia amiloide sia un'elevata attività di CETP. Questi topi sono stati poi trattati con evacetrapib, un potente inibitore di CETP a piccola molecola, già valutato in ampi studi cardiovascolari. Il risultato principale: l'inibizione di CETP ha preservato la memoria nei topi trattati rispetto ai controlli.

In modo sorprendente, l'effetto protettivo sulla memoria è sembrato operare indipendentemente dai classici marcatori patologici dell'Alzheimer, come il carico di placche amiloidi. I ricercatori hanno invece trovato evidenze che puntano al mantenimento della salute vascolare, insieme ad aumentati livelli di colesterolo ippocampale e a profili lipoproteici plasmatici alterati. Ciò suggerisce un meccanismo di tipo vascolare o legato al metabolismo lipidico, piuttosto che una clearance diretta dell'amiloide.

Per collegare i dati ottenuti nel modello murino alla biologia umana, il gruppo di ricerca ha sfruttato i profili proteomici del liquido cerebrospinale provenienti dalla coorte PREVENT-AD — individui cognitivamente integri con un rischio familiare di Alzheimer. La corrispondenza tra le variazioni nel liquido cerebrospinale del modello murino e quelle umane fornisce una significativa validazione traslazionale, rafforzando l'ipotesi che questi risultati siano clinicamente rilevanti piuttosto che artefatti specie-specifici.

Gli autori propongono il reimpiego degli inibitori di CETP — molti dei quali hanno già superato un'ampia valutazione della sicurezza nell'uomo — come strategia terapeutica per ritardare o prevenire il deterioramento cognitivo nella malattia di Alzheimer. Tra le principali riserve figurano la natura preclinica dei risultati primari e la disponibilità dei dettagli completi dei dati esclusivamente sotto forma di abstract.